宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是最常见的妇科癌症。根据最新的全球癌症数据，女性宫颈癌的发病率和死亡率分别居第四位和第六位，而卵巢癌的死亡率居第五位，居妇科恶性肿瘤之首。

此外，随着人类生活水平的提高，肥胖、内分泌失调、环境污染也可能增加妇科癌症的发病率和死亡率。

研究表明，妇科恶性肿瘤患者在发病前和治疗期间表现出肠道菌群的变化，表明肠道菌群与妇科恶性肿瘤之间存在相关性。深入研究妇科癌症患者的肠道菌群变化，可用于妇科癌症的筛查，改善妇科癌症的治疗，改善不良预后。

本文从肠道菌群这个角度出发，介绍肠道菌群与绝经后状态以及妇科恶性肿瘤之间的潜在关系，肠道菌群与早期筛查以及治疗方面的关系，此外还描述了益生菌在妇科恶性肿瘤预防、治疗和预后中的作用。

妇科恶性肿瘤和肠道微生物

健康稳定的肠道菌群会抑制癌症的发展，而失调的肠道菌群对身体的保护作用有限，可能会促进癌症的发展，也会对癌症免疫、化疗疗效和预后产生不利影响。

绝经后女性的菌群变化

大多数妇科恶性肿瘤好发于绝经后和老年女性；因此，有必要探讨绝经后女性肠道菌群的变化及相关疾病。

绝经后女性缺乏内源性雌激素会引发一系列问题，例如心血管疾病、骨质疏松症、肥胖、糖尿病、乳腺癌和其他妇科癌症的发病率增加。在绝经过渡期间发现肠道通透性增加；此外，肠道通透性增加与炎症发展之间存在关系。

✦绝经前后女性的菌群变化

绝经后女性的粪便样本显示出与内分泌失调和骨质疏松症相关的菌群变化。

下列菌群减少：

• Firmicutes ↓↓↓

• Roseburia spp ↓↓↓

下列菌群增加：

• Bacteroidetes ↑↑↑

• Tolumonas ↑↑↑

用于对抗这些疾病的激素替代疗法可能会增加雌激素相关癌症的发病率，包括乳腺癌和卵巢癌。因此，有必要分析微生物对雌激素水平的影响，创新微生物辅助疗法或减少激素替代疗法的副作用。

先前的研究报道，非卵巢系统性雌激素水平与肠道菌群的丰度和α多样性直接相关，并可能通过肠肝循环影响其水平。

由此引发思考，是否可以通过人为干预绝经期和绝经后女性的肠道微生物，从源头上控制疾病，降低疾病的发病率。

此外，绝经后女性的阴道干燥和组织萎缩显著影响生活质量。阴道环境状况的改变可能使病原菌更容易从阴道侵入，导致阴道生态失调和妇科恶性肿瘤。

✦ 卵巢和肠道微生物存在直接相互作用

在一项实验中，将卵巢完整且多产的雌性小鼠的粪便微生物移植到卵巢切除的阴道萎缩小鼠体内，萎缩症状显著改善。

这表明卵巢和生殖道状态以及肠道微生物之间存在相互作用。此外，通过粪菌移植改善阴道上皮萎缩症状，可能通过改善阴道上皮萎缩相关的保护作用，对预防妇科恶性肿瘤产生影响。

总之，研究绝经后妇女肠道微生物的变化及其在疾病发展和治疗中的作用，将对绝经后妇女的健康和生活质量产生前所未有的影响。

宫颈癌与肠道菌群

▸ 宫颈癌

宫颈癌是威胁女性生命和健康的最常见的妇科恶性肿瘤之一。目前对肠道菌群与宫颈癌关系的研究主要集中在宫颈癌患者放疗后肠道微生物及相关肠道疾病的变化。

大多数学者对宫颈癌患者的肠道微生物改变持相似观点。然而，肠道生物标志物的研究存在争议，缺乏相关生物学机制的研究。

✦ 宫颈癌患者与健康个体的肠道微生物差异

通过16S rRNA测序比较，学者们注意到宫颈癌患者和健康个体之间肠道微生物的差异。根据最新研究，下列菌群是鉴定宫颈癌的潜在生物标志物：

• phylum Proteobacteria

• genus Parabacteroides

• Escherichia Shigells

• Roseburia

然而，不久之后的另一项研究显示了不同的结果。研究结果将下列菌群确定为预测早期宫颈癌的生物标志物：

• Prevotella

• Peptostreptococcus

• Finegolida

• Ruminococcus

• Clostridium

• Pseudomonas

• Turibacter

上述研究为未来宫颈癌早期预测和诊断方式的升级提供了未来方向和催化剂。

✦ 短链脂肪酸能抗肿瘤，产短链脂肪酸菌减少

研究人员发现早期宫颈癌患者肠道中产生丁酸盐的细菌Ruminococcus和Clostridium减少了。

微生物代谢产生的丁酸等短链脂肪酸具有良好的抗肿瘤活性，影响各种有益的过程，如癌细胞的免疫和凋亡。

从而提示肠道菌群与癌症发展之间可能通过特定属的存在或缺失以及数量的改变而间接联系。需要更多的实验来验证肠道微生物和宫颈癌发生之间的相互关系及其在筛查和诊断中的作用。

卵巢癌与肠道菌群

腹部不适是卵巢癌的标志性症状，且治疗期间胃肠道不良反应明显，因此研究肠道微生物与卵巢癌之间的关系具有重要意义。

肠道微生物的失调与卵巢癌的发展密切相关。肠道微生物疾病促进肿瘤生长并导致异种移植小鼠的上皮-间质转化。

✦菌群失调➝肥胖和雌激素失衡➝卵巢癌

肠道微生物的不平衡与肥胖和雌激素水平相关；肥胖和雌激素失衡是卵巢癌发病的危险因素。这表明失调的肠道微生物可能导致肥胖和雌激素失衡触发卵巢癌。

此外，非肥胖者应调节饮食。高油、高脂肪和高盐的饮食也是不可取的。一项对接受高脂肪饮食的动物的研究报告称，这种饮食可能通过破坏炎症因子的水平来促进卵巢癌的发展。因此，不良的饮食习惯和健康习惯是癌症发生的关键危险因素。

✦肠道菌群影响人对铂类药物的敏感性

对卵巢癌治疗的研究表明，肠道微生物会影响人体对铂类药物的敏感性。化疗会对肠道微生物产生不利影响，例如菌群失调，在患有卵巢癌的患者和动物模型中更为普遍。

此外，与铂类敏感患者相比，铂类耐药患者的肠道微生物菌群失调更为明显，健康相关菌群减少，产乳酸菌的比例增加，包括Coriobacteriaceae和双歧杆菌。

✦失调菌群促进肿瘤生长，降低存活率

除了降低对铂的敏感性外，动物研究还表明，肠道微生物的破坏促进卵巢恶性肿瘤的生长并降低小鼠的存活率。同时也表明肠道微生物的完整性和稳定性调节化疗药物的疗效。

胆汁酸等肠道菌群代谢物可以与宿主药物代谢酶相互作用，从而影响药物配置、药代动力学和药效学。

✦肠道菌群及其产物可能有助于治疗卵巢癌

肠道微生物潜在特征的发现可能为未来上皮性卵巢癌的早期检测、治疗甚至预后提供新思路。肠道微生物及其产物也可能有助于治疗卵巢癌。

分离出四株芽孢杆菌从健康人和癌症患者的粪便中观察到细菌产物抑制卵巢癌细胞的增殖，可能是通过引起细胞凋亡，这些细菌产物将来可能被优化为抗癌药物。

✦肠道菌群有利地影响抗癌药物

此外，一项使用小鼠模型的研究发现，抗癌药物对 肠道微生物有一定的作用，导致革兰氏阳性细菌转移到次级淋巴器官并产生免疫反应。这表明肠道微生物群有利地影响抗癌免疫反应的形成和化疗的疗效。

还应注意卵巢癌治疗后肠道微生物的变化。与卵巢癌术前粪便样本不同，术后粪便样本中拟杆菌门和厚壁菌门的丰度显著降低，而变形菌门的丰度显著升高。化疗组也有类似的变化。这意味着卵巢癌的治疗对肠道菌群有显著影响，肠道菌群与卵巢癌患者的临床预后之间可能存在潜在的相关性。

子宫内膜癌和肠道菌群

▸ 子宫内膜癌

子宫内膜癌是一组子宫内膜上皮恶性肿瘤，最常见于围绝经期和绝经后妇女。子宫内膜癌的危险因素包括肥胖、糖尿病和高血压。

子宫内膜癌的发病率不仅在绝经前和绝经后妇女之间存在显著差异，而且在不同发展程度的国家之间也存在着差异。欧洲和北美的发病率高于发展中国家。

研究人员推测，子宫内膜癌的发展可能与由于生活质量和人们饮食改善而导致的荷尔蒙异常和超重的不良后果有关。

✦ 影响子宫内膜癌的发病因素

肠道微生物失调引起的消化吸收中断可能导致肥胖，肥胖的发生可能导致高血压、糖尿病和激素紊乱。这表明肠道微生物与子宫内膜癌之间存在关系。

此外，子宫内膜癌的发病与月经、婚育、吸烟、饮酒等因素有关。不同国家的饮食习惯、婚恋政策和风俗习惯，环境污染，甚至种族差异都可能导致不同的子宫内膜癌发病率。

✦ 肠道菌群能调节女性的全身雌激素水平

由雌激素编码的β-葡糖苷酸酶和β-葡糖苷酸，例如双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和乳酸杆菌能够在肠道中发挥作用，调节循环雌激素水平，去除通过胆汁排泄的结合雌激素的葡糖苷酸，以获得游离的雌激素分子。

此外，羟基类固醇脱氢酶也广泛存在于人体肠道中，并参与从胆固醇前体合成雌激素的部分还原过程。

尿液和血清雌激素水平与肠道微生物多样性呈正相关。肠道微生物还赋予外来雌激素样化合物生物活性。例如，肠道微生物能够催化大豆苷元以雌马酚或O-去甲基安果胶的形式代谢。木脂素的有益作用还取决于肠道微生物代谢物肠二醇和肠内酯的活性。

因此，除了女性遗传差异和身体条件改变以及环境雌激素暴露的直接影响在激素水平上，由于不良生活方式、饮食和抗生素滥用导致的肠道微生物生态失调也间接影响雌激素水平，进而促进子宫内膜癌的发生。

最近关于肠道菌群、肥胖、绝经状态、雌激素和子宫内膜癌之间潜在关系的综述也表明，更年期和肥胖可以通过引起肠道菌群失衡引起的雌激素变化来调节子宫内膜癌的发展。

✦ 肥胖导致子宫内膜癌的风险增加和预后更差

一项研究发现，肥胖妇女的子宫内膜上皮细胞显示出大量甲基化变化，与I期子宫内膜癌存在54个重叠的差异甲基化区域。

这表明肥胖通过影响DNA甲基化并导致相关代谢途径的失调而促进子宫内膜癌的发生。肥胖对子宫内膜癌的影响引发了人们的猜测，即减肥手术是否可以通过稳定肠道微生物和雌激素水平来帮助改善肥胖，甚至可能在未来促进子宫内膜癌治疗。

一项相关研究报告称，减肥手术会导致肠道微生物发生变化，产生有益的影响，但不会影响激素水平，而且减肥手术与子宫内膜癌发病率之间没有直接关系。然而，深入研究减肥手术在子宫内膜癌中的潜在作用可能会在未来的癌症研究中有前所未有的应用。

影响肠道微生物的因素及其在妇科癌症中的潜在作用机制

Han M,et al.Front Oncol.2022

不健康的饮食、肥胖、雌激素药物滥用和癌症治疗都会影响肠道微生物的体内平衡，共生菌减少，病原菌增加。

益生菌在妇科恶性肿瘤辅助治疗中的潜在作用

益生菌是在一定剂量范围内对身体有益的微生物。可以在一定程度上改善肠道微生物的生态失调，进而通过影响雌激素水平、癌症免疫、癌细胞增殖和凋亡、耐药性等对妇科癌症产生有益的影响。

益生菌和粪菌移植在妇科癌症中的意义

Han M,et al.Front Oncol.2022

益生菌及其代谢物、基因工程菌株和粪菌移植可以改善肠道微生物环境。肠道微生物环境的改善可以影响雌激素水平，提高癌症免疫力和化疗疗效，增加癌细胞的凋亡，减少癌细胞的快速增殖和药物副作用。

鼠李糖乳杆菌

鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）是益生菌领域的一个明星属，具有广泛的应用。鼠李糖乳杆菌在癌症中的潜在作用广泛分为以下几部分。

● 鼠李糖乳杆菌帮助恢复肠道屏障功能

首先，鼠李糖乳杆菌通过增强健康肠道通透性相关基因的表达，调节肠道菌群的动态平衡，保护粘膜并恢复肠道屏障功能，上文也已经提到了肠道菌群对妇科恶性肿瘤的稳态作用。

● 鼠李糖乳杆菌调节免疫

其次，关于人的自我保护，鼠李糖乳杆菌潜在地调节免疫，通过激活或抑制细胞因子表达和病原体入侵引起癌细胞凋亡和抗炎作用。

最终，鼠李糖乳杆菌还可以保护身体免受放射疗法和其他治疗方法的毒性和副作用。

从分泌物或排泄物中分离的细菌（益生菌特性）

一些研究记录了从人和动物的分泌物或排泄物中分离出的某些细菌的抗癌活性。

• 从人类粪便中分离的Bifidobacterium adolescentis SPM1005-A

• 从青春期女性阴道分泌物中分离的Lactobacillus plantarum 5BL

• 从健康人阴道中分离的Lactobacillus gasseri G10和H15

从母乳中分离的三种潜在益生菌菌株：

• Lactobacillus casei SR1

• Lactobacillus casei SR2

• Lactobacillus paracasei SR4

还有从猪肠道食物中分离的Enterococcus faecalis por1

以上这些菌群具有益生菌特性，并且可以通过靶向癌基因、防止癌细胞生长、诱导凋亡或调节免疫应答能力来抑制癌症的发展。

细菌代谢物抑制妇科恶性肿瘤的发展

研究发现，从Bacillus thuringiensis 4R2中分离出来的parasporin-2Aa1被蛋白酶K激活，诱导来自不同组织的各种人类癌细胞的凋亡，包括子宫内膜癌细胞，但它不影响正常细胞。由于其良好的特性，parasporin-2Aa1可在未来与化疗药物联合使用以减少对正常细胞的杀伤。

益生菌混合物和益生菌修饰

益生菌混合物和基因工程益生菌通过靶向免疫系统来促进癌症治疗。

研究发现，经鼻内给药的Lactococci 被设计为表达HPV-16 E7抗原，可刺激细胞介导（分泌IL-12和IFN-γ）和体液免疫系统（产生E7抗体），以预防HPV相关宫颈癌。

此外，口服含有特定鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和乳铁蛋白RCXTM的益生菌混合物可调节阴道和全身的先天性和适应性免疫反应，削弱Gardasella vaginalis诱导的阴道病，并预防由炎症引起的妇科癌症。

与妇科恶性肿瘤相关其他方面的作用

● 雌激素过多或过少都可能影响妇科癌症

雌激素缺乏会影响女性的健康，然而，不适当的雌激素补充也可能导致包括乳腺癌和子宫内膜癌在内的疾病。因此，益生菌与激素相关药物联合用药是未来雌激素缺乏研究的热点。

具有选择性雌激素受体亲和力的生物可利用异黄酮在预防和治疗因雌激素缺乏引起的骨质疏松症方面具有潜力，同时最大限度地减少或消除其致癌副作用。

● 益生菌调节癌症治疗副作用的预防和管理

通过放射疗法治疗宫颈癌的一种可能的急性副作用是辐射引起的腹泻。许多实验表明，补充益生菌包括乳酸乳杆菌、动物双歧杆菌和嗜酸乳杆菌可以最大限度地降低宫颈癌患者放射引起的腹泻的发生率和严重程度。

上述研究大多基于现象，需要深入研究来证明结论的准确性。益生菌在妇科肿瘤治疗中的作用机制研究尚缺乏，有待进一步探索。

结 语

微生物本身没有好坏之分；它们分为对宿主有益和有害的细菌，导致微生物对宿主产生双重作用。

菌群失调和病原菌入侵促进癌变，不利于妇科恶性肿瘤的后期治疗。然而，维持菌群稳态和益生菌的应用可以抑制癌症。

肠道微生物的有效利用对妇科恶性肿瘤的未来具有重大影响。以上研究促进了妇科恶性肿瘤微生物学方面的进步；但是，还存在样本量小和机制研究不完整等缺点。

更多研究应增加样本量，考虑影响结果的所有相关参数，并侧重于研究机制和临床效果，以便更好地延长妇科恶性肿瘤患者的生存时间，提高生存率和生活质量。

附录

关于妇科癌症预防治疗的建议

▸避免或减少肉类、乳制品和饱和脂肪

总体而言，病例对照研究发现，尤其是与红肉相关的子宫内膜癌风险增加。一项研究队列发现血红素铁（在红肉和白肉中都存在）与肝脏消耗和子宫内膜癌之间存在显着关系。对脂肪摄入和子宫内膜癌的剂量反应分析得出结论，将总脂肪摄入量增加 10% 的卡路里会使患这种癌症的风险增加 5%。

然而，饱和脂肪摄入量增加 10 克/1000 大卡与更大的风险相关（17%）。也就是说饱和脂肪对增加子宫内膜癌风险的影响是其他类型脂肪的三倍以上。

▸避免生的或未煮熟的海鲜

化疗会影响女性的免疫系统和抵抗感染的能力，因此不应食用可能含有细菌的生的或未煮熟的海鲜或肉类，因为受损的免疫系统更难抵抗食源性感染。在手术或化疗期间发生感染可能会导致癌症治疗延误。

▸限制含有丙烯酰胺的食物（油炸食品）

包括国际癌症研究机构在内的多个来源都认为，饮食中的丙烯酰胺是一种“可能的致癌物”。膳食丙烯酰胺是高温烹饪某些淀粉时产生的化学副产物。它存在于深度加工和油炸食品中，例如:薯片、炸薯条、某些加工过的谷类食品和零食等都可能含这种物质。

▸多吃水果、蔬菜

先前的研究表明，蔬菜水果可能与降低风险的程度有关，可达50-60%。在美国癌症协会的癌症预防研究II营养队列（超过41,000名女性）中，蔬菜和水果（分别降低20%和25%的风险）对食用这些食物最多的人的保护作用仅在从未使用激素治疗的女性中确定。例如苹果、西兰花、蓝莓、草莓、辣椒等。

尤其是所有的十字花科蔬菜，如西兰花、芥菜和球芽甘蓝，都有抗癌作用。这些蔬菜中存在的一种叫做萝卜硫素的化学物质会产生一种减少肿瘤生长的酶。

另一种化合物 Indole-3-carbinol 在对抗癌细胞方面也很不错。

β-葡聚糖是一种存在于某些蘑菇中的化合物，在抗癌方面很受欢迎。

在水果中，葡萄具有巨大的健康益处。它们含有抗氧化剂，可以防止自由基破坏身体的健康细胞。葡萄皮含有白藜芦醇，这是另一种具有抗癌特性的化合物。

▸避免糖和高血糖指数碳水化合物

研究发现，饮用含糖饮料多的女性患子宫内膜癌的风险要高出 78%。一项荟萃分析比较了饮食中血糖负荷最高的女性与血糖负荷最低的女性，发现前者的风险高出约20%.

▸尽可能吃完整的、未加工的食物

子宫内膜癌主要与体内高水平的无拮抗雌激素有关。包装食品不仅缺乏营养，还含有人造防腐剂和化学物质，以及包装中的塑料，导致雌激素循环增加。

对于子宫内膜癌患者来说，理想的饮食需要包含大量的天然食品，并且应该不含高度加工的食品。糙米、燕麦片、豆类和麸皮等全谷物提供足够的纤维，有助于定期排除体内的毒素。

许多非有机食品中的杀虫剂会增加体内的雌激素。吃完整的有机食品可能对其预防和管理特别重要。

▸喝咖啡和绿茶

研究发现，喝咖啡量相对较多的女性患子宫内膜癌的风险降低20%，而喝咖啡量高从未接受过HRT治疗的女性，患子宫内膜癌症的风险降低40%。

可能是由于咖啡中的咖啡因和其他甲基黄嘌呤能够增加性激素结合球蛋白（SHBG）并增加胰岛素敏感性。

同样，喝绿茶的人患子宫内膜癌的风险在最高摄入量组低近20%。其作用可能包括促进细胞凋亡、细胞周期阻滞、上调谷胱甘肽- s转移酶，使致癌物失活，以及抗雌激素作用。

▸适度饮酒

酒精摄入与子宫内膜癌风险之间似乎存在J型关系。研究发现，与不喝酒或偶尔喝酒的女性相比，每天喝半杯到一杯的女性风险降低4-7%，而每天喝2.5杯或超过2.5杯的女性风险分别高出14%和25%。

▸补充维生素

据《营养杂志》报道，每天服用 500mg 维生素 C和 400 国际单位的维生素 E 可以将患卵巢癌的风险降低 68% 。斯坦福大学的科学家说，这两种营养素都有助于关闭为异常细胞生长提供燃料的酶。

▸可能预防卵巢癌的食物

• 生姜

密歇根大学的研究人员认为，生姜的活性化合物（姜酚）破坏卵巢癌细胞。

• 番茄汁

番茄汁的细胞壁在加工过程中被分解，更容易吸收。研究人员报告称，每天只需喝八盎司番茄汁就能将患卵巢癌的风险降低一半。

• 三文鱼

一项针对人体细胞的妇科肿瘤学研究发现，一种仅存在于鱼类中的 omega-3 脂肪酸 DHA 可抑制卵巢癌的生长。

• 含硒食物

发表在BMC Cancer上的研究表明，含有矿物质硒的食物可能会降低卵巢癌的风险。它在体内充当抗氧化剂，降低破坏细胞的自由基水平。高蛋白食物中很多富含硒，例如瘦肉、鱼（金枪鱼）、虾、豆类、坚果等。

▸其他营养和生活方式建议

限制高能量密集型食物和高盐（或高钠食物）、定期运动和保持健康体重可能会降低癌症风险。

与其他饮食模式相比，遵循植物性饮食提供更高的饮食质量，有助于实现健康体重。

▸疫苗接种

HPV 疫苗可以帮助预防导致大多数宫颈癌病例的HPV 类型的感染，最好在青少年时期就接种。

▸肠道菌群健康检测

随着深入研究体内微生物群与妇科恶性肿瘤发生发展的关系，利用菌群预测癌症的早期阶段成为可能。

通过及时调整饮食、生活方式、配合益生菌的使用等干预手段，尽可能避免疾病发展。

主要参考文献

Han M, Wang N, Han W, Ban M, Sun T, Xu J. Gut Microbes in Gynecologic Cancers: Causes or Biomarkers and Therapeutic Potential. Front Oncol. 2022 Jul 13;12:902695. doi: 10.3389/fonc.2022.902695. PMID: 35912194; PMCID: PMC9326394.

Avgerinos KI, Spyrou N, Mantzoros CS, Dalamaga M. Obesity and Cancer Risk: Emerging Biological Mechanisms and Perspectives. Metabolism (2019) 92:121–35. doi: 10.1016/j.metabol.2018.11.001.

Tong J, Zhang X, Fan Y, Chen L, Ma X, Yu H, et al. Changes of Intestinal Microbiota in Ovarian Cancer Patients Treated With Surgery and Chemotherapy. Cancer Manag Res (2020) 12:8125–35. doi: 10.2147/CMAR.S265205.

Ding K, Hua F, Ding W. Gut Microbiome and Osteoporosis. Aging Dis (2020) 11(2):438–47. doi: 10.14336/AD.2019.0523.

Garcia-Gutierrez E, Narbad A, Rodriguez JM. Autism Spectrum Disorder Associated With Gut Microbiota at Immune, Metabolomic, and Neuroactive Level. Front Neurosci (2020) 14:578666. doi: 10.3389/fnins.2020.578666.

本文转自：谷禾健康