膀胱癌主要是老年人的疾病，约75%的新诊断发生在65岁以上的患者，约45%发生在75岁以上的患者。膀胱癌对男性和女性的影响比例为3:1，但随着年龄的增长，男性和女性的发病率都显著增加。

年龄增长与膀胱癌的发病率和死亡率升高有关。高龄还与慢性炎症标志物升高以及肠道和尿液微生物群紊乱有关。

老年人膀胱癌发病率和死亡率增加的一个原因可能是，微生物组中与年龄相关各种变化，引起全身代谢变化，导致免疫失调，具有潜在的致癌作用。

膀胱癌患者的肠道和尿道微生物群可能失调，尽管这些变化的影响尚不清楚。

提高对免疫系统、肠道和尿液微生物群的年龄相关改变的理解，可能有助于深入了解老年人膀胱癌发生和发展的风险。在膀胱癌患者中，提高对微生物群的认识也可能为治疗干预提供潜在的靶点。

目前的数据支持炎症、免疫和微生物失调可能是已知的与衰老相关的膀胱癌发病率增加的原因，但需要在这一领域开展工作，以直接检验这一假设，以及更好地了解肠道中微生物成分的组成，膀胱癌期间膀胱和膀胱肿瘤微生物组及其对免疫系统的影响。

从这个角度出发，本文讨论了炎症、免疫、衰老和膀胱癌之间的复杂联系。研究了表明老龄化和炎症可促进膀胱癌发展的数据，老龄化如何导致或促进多个区域的菌群失调，以及菌群失调如何影响对膀胱癌治疗的反应。

本文主要从以下几个方面讲述

• 年龄增长是膀胱癌的风险因素

• 膀胱癌与衰老和免疫

• 衰老、炎症、肠道菌群和膀胱癌

• 短链脂肪酸、衰老与微生物群

• 环境、衰老和肠道菌群

• 尿液和膀胱微生物群

• 与微生物和年龄相关的治疗及反应

本文出现的专业名词缩写 

非肌肉浸润性膀胱癌——NMIBC

肌肉浸润性膀胱癌——MIBC

肿瘤坏死因子——TNF

损伤相关的分子模式——DAMPs 

病原相关的分子模式——MAMPs  

血清中性粒细胞：淋巴细胞比值——NLR

免疫组织化学——IHC

肠血管屏障——GVB    

01

年龄增长是膀胱癌的主要风险因素

高龄不仅与患膀胱癌的风险增加有关，还与发生侵袭性肿瘤有关，这些肿瘤复发和发展为侵袭性疾病的可能性增加。

这些数据很复杂，因为“年轻”和“老年”的定义在研究中高度可变，可以作为连续或分类报告变量。此外，癌症特异性生存率增加背后的原因可能是多因素的，但仍然包括这样的事实：年轻患者通常比老年患者的肿瘤侵袭性更小、级别更低。

✦ 非肌肉浸润性膀胱癌：年轻患者肿瘤侵袭性更小，级别低，不易复发

年轻患者，如年龄小于30岁的患者，其乳头状、低级别Ta、非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的发病率高于年龄大于30岁的患者，其肿瘤通常较小、单发且不太可能复发。

尽管数据表明年轻患者和老年患者的肿瘤分期相似，即使按年龄<30岁或>30岁分组。膀胱癌基因表达数据的荟萃分析结果表明，在多个肿瘤亚型中，年轻化与激活成纤维细胞生长因子受体（FGFR）突变率增加相关，这一发现与Ta肿瘤相关，Ta肿瘤比高级别肿瘤具有更有利的预后。

在晚期膀胱癌中，与FGFR激活突变相关的有利结果丢失，因为FGFR3在化疗背景下可能与较差的结果相关。

在对肿瘤亚型的同一荟萃分析中，与老年患者相比，年轻患者的肿瘤中claudin的表达水平比老年患者高，claudin是一种肿瘤转移的反向标记物。

✦ 肌肉浸润性膀胱癌：发病率随年龄增长而增加

相比之下，在普通人群中，肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）的发病率随着年龄的增长而增加。85岁以上的患者中有30%以上发生MIBC，而10岁以下的患者中有23%发生MIBC。

随着年龄的增长，肿瘤抑制因子TP53、APC和PTEN12突变的可能性增加，这在MIBC中很常见，并与不良预后相关。

最后，随着人类年龄的增长，他们通常会累积共病和虚弱指数增加，这导致了与年轻患者的总体预后差异，特别是与使用根治性膀胱切除术的手术干预有关。

有证据表明，当仔细选择时，许多老年患者是手术治疗的合适人选，但老年患者较不积极的治疗也会影响预后。

所有这些数据都广泛支持这样一种观点，即年轻患者的膀胱癌出现在疾病的较低阶段，临床上侵袭性较低，最终，年轻患者比他们的老年对手更有可能存活。

膀胱癌中与年龄和微生物组相关的变化

在衰老过程中，炎症系统和肠道和尿道中的微生物都发生了大量的变化。

✦ 膀胱癌

•老年患者的膀胱癌预后比年轻患者差，年轻患者通常表现为低级肿瘤。

•在膀胱癌亚型中，年轻患者比老年患者表达FGFR3突变的比例更高，连接蛋白水平也更高

•在膀胱癌亚型中，老年患者更有可能发生肿瘤，肿瘤抑制蛋白p53, APC和PTEN突变

•在24个月的随访点，老年患者(80岁以上)的非肌肉浸润性膀胱癌患者对卡介苗的反应低于年轻患者(61-70岁) （39%对61%的绝对反应率）

✦ 肠道微生物组

• 老年个体(90岁以上)β-多样性较年轻个体减少，α-多样性没有变化

• 老年个体(90岁以上)与年轻个体相比肠道中以下菌群丰度增加：

Akkermansia  ↑↑↑

Escherichia  ↑↑↑

Bifidobacterium  ↑↑↑

Christensenellaceae  ↑↑↑

• 老年个体(90岁以上)与年轻个体相比肠道中以下菌群丰度降低：

Faecalibacterium  ↓↓↓

Bacteroides  ↓↓↓

Lachnospiracae  ↓↓↓

• 百岁老人(100岁)比非百岁老人群体有更多的Akkermansia，通常与改善健康状况有关。

关于AKK菌详见：AKK菌——下一代有益菌

✦ 尿液微生物群

• 70岁及以上的个体与年轻个体相比尿道中：

saccharofermentans  ↑↑↑

Proteiniphilum  ↑↑↑

Jonquetella  ↑↑↑

Parvimonas  ↑↑↑

• 70岁及以上的男性比年轻男性有更多的细菌属

• 70岁及以上的男性比年轻男性体内的细菌总数要少

• 与年轻女性相比，70岁以上的女性在细菌种类或数量上没有差异

✦ 肠道上皮屏障

• 与4或12月龄小鼠相比，21月龄小鼠血清脂多糖增加与肠道通透性增加相关

• 在老年小鼠模型中，IL-6和肿瘤坏死因子随肠道通透性线性增加

• 与10岁及以下的狒狒相比，18岁及以上的狒狒IL-6、IL-1β和IFNγ水平显著升高

• 18岁及以上的狒狒与10岁及以下的狒狒相比，occludin、claudin和紧密连接分子减少

• 与年轻人相比，老年人的短链脂肪酸(如丁酸、丙酸、乙酸)水平较低，这些脂肪酸被认为可以保持粪便中的肠道-上皮完整性

02

膀胱癌与衰老和免疫

先天和适应性免疫系统在衰老过程中都出现失调。

衰老主要通过两种途径导致免疫系统失调事件：

• 先天免疫系统的慢性低水平刺激

• 适应性免疫减弱

在膀胱癌患者中，先天免疫活性的血清和组织标志物升高预后较差，可能与肿瘤生长有关。

适应性免疫系统在膀胱癌中的作用尚不清楚，基于所研究免疫细胞的差异、其相对丰度和抗原肿瘤标记物的存在，结果相互矛盾。

先天免疫系统和适应性免疫系统都可能影响膀胱癌的进展，与衰老相关的免疫系统变化会对肿瘤清除产生有害影响。

先天免疫、膀胱癌和衰老

衰老：免疫系统逐渐破坏、炎症增加

随着年龄的增长，细胞分解的无菌产物的积累，包括代谢废物，如细胞游离DNA或错误折叠或氧化的蛋白质，以及异常分布的病原相关的分子模式（MAMPs），如脂多糖(LPS)，长期激活先天免疫系统。

当衰老伴随着其他对人类健康有害的问题，如营养过剩、慢性惰性感染、癌症或肠道失调时损伤相关的分子模式（DAMPs）和错误折叠蛋白的积累会加速，并导致免疫系统中与衰老相关的破坏。

这种破坏至少部分是由巨噬细胞和中性粒细胞中的细胞信号传导介导的：巨噬细胞上进化保守的toll样受体(TLRs)识别升高的内源性MAMPs和DAMPs。

在衰老过程中，MAMPs和DAMPs在组织中积累，检测它们诱导IL-6、IL-8和tnf等细胞因子的表达，导致先天免疫活性升高，并从常驻免疫细胞向组织释放活性氧(ROS)。

临床前癌症模型支持这一观点，即局部炎症的增加会导致细胞因子的产生和导致DNA损伤的局部活性氧水平的增加，并可能会在某些肿瘤中刺激肿瘤生长和进展。

异常的DNA修复和增强的炎症也与老年小鼠中与肿瘤形成增加相关的DNA损伤有关。

先天免疫信号升高——膀胱癌不良预后

临床上，先天免疫信号升高似乎与NMIBC和MIBC患者的不良预后相关。这种作用不仅限于膀胱癌，因为肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)和肿瘤浸润性中性粒细胞(TINs)可能促进结直肠癌和肺癌的发生。

在膀胱癌中，使用免疫组织化学(IHC)对296个肿瘤的泛巨噬细胞标志物CD68和泛T细胞标志物CD3的组织芯片分析表明，巨噬细胞与T细胞的比例是不良生存的最大预测因子。

CD163+TAMs的存在：复发率增加

一项对13项来自人类膀胱组织的meta分析结果显示，CD163+TAMs的存在与复发率增加相关，而CD68+TAMs的存在与复发率无关。

值得注意的是，这一发现可能与这些巨噬细胞的炎症状态有关，因为CD163是抗炎巨噬细胞的标志，与肿瘤免疫逃逸相关。相比之下，CD68并不能描述巨噬细胞的炎症状态，并由大多数巨噬细胞亚型表达。

TINs水平升高：预后不良，生存率较差

对102个人膀胱癌肿瘤的免疫组化分析表明，TINs水平的升高与NMIBC复发率的升高和较差的总生存率呈正相关。

此外，在MIBC患者中，TIN水平升高与总生存期降低和化疗反应不良相关。然而，所有这些研究都使用了免疫组化相关分析，限制了推断因果关系的程度。

由于肿瘤浸润免疫细胞的测量需要在组织中进行评估，因此确定系统性炎症标志物是否可以作为组织相关炎症蛋白或细胞的替代物是有用的。

NLR高分与无复发和无进展生存期相关

系统性炎症的一个指标，血清中性粒细胞:淋巴细胞比率(NLR)，可以预测NMIBC和MIBC的疾病复发和进展。

在MIBC中，两项回顾性研究结果显示，NLR评分大于3.0和2.5的患者5年无复发较差(HR 1.49;95% CI 1.12-2.0)，总体(危险比1.67;95% CI 1.17-2.39)和无病生存期(危险比1.946;95% CI 1.03-3.66)高于NLR评分较低的患者。

在NMIBC中，对6项回顾性研究的荟萃分析结果显示，NLR高分与无复发和无进展生存期相关。

在一项对899例NLR分界点为2.7的MIBC患者的大型回顾性研究中，年龄的增加与NLR评分的增加相关，年龄的增加与免疫功能障碍的增加有关。

免疫变化在 NMIBC 中任何年龄都可能很重要

NMIBC的研究结果大部分显示膀胱癌患者的年龄与NLR评分之间没有显著的相关性，但仍显示NLR可以预测结果，这表明在NMIBC中，无论年龄如何，免疫改变可能都是重要的，年龄、NLR和预后之间的联系在MIBC中比在NMIBC中更强。

一项针对NMIBC患者的单一前瞻性研究发现，校正年龄后，NLR与无复发和无进展生存期之间的差异消失，这表明年龄是主要决定因素，应与NLR状态一起测量和校正，这进一步复杂化了高龄、NLR和膀胱癌预后之间的潜在关系。

当考虑到先天免疫系统在肿瘤微环境中的潜在致瘤作用时，显然，需要进一步的研究来确定膀胱局部先天免疫信号是否与系统性免疫失调相关，这可以很容易地测量和潜在地用于预后。

年龄、NLR和预后在MIBC中的相关性似乎比NMIBC更强，这并不奇怪，因为MIBC由于侵袭组织而被认为是更具有炎症性的疾病。

先天免疫调节膀胱癌：活性氧产生，增强致癌性

来自小鼠模型的数据支持先天免疫调节膀胱癌的观点。在膀胱癌模型中，与仅用亚硝胺（BBN）治疗的小鼠相比，致癌物n-丁基-n(4-羟基丁基)亚硝胺(BBN)和膀胱内脂多糖治疗的小鼠体内活性氧浓度与肿瘤发生增加呈正相关。

脂多糖注射促进了大鼠模型膀胱癌的形成，支持了先天免疫激活增加有助于肿瘤发展的观点。

脂多糖激活的中性粒细胞增强大鼠尿路上皮细胞系的恶性转化，这与脂多糖在其他肿瘤中的致瘤作用的数据一致，表明先天免疫系统产生的活性氧可以通过氧化应激和基因突变促进肿瘤的形成。

在缺乏铜/锌超氧化物歧化酶的老年小鼠中进行的研究结果表明，与年龄匹配的对照组相比，这些小鼠在肝癌模型中活性氧水平和致癌性增加，这支持了先天免疫系统不受控制的活性氧产生可增强致癌性的观点。

先天免疫系统与免疫疗法的复杂作用

在治疗上，炎症抑制剂，如塞来昔布，可以阻断促炎前列腺素的形成，减少大鼠膀胱癌模型中的肿瘤数量和体积，并减少体外细胞系中的细胞增殖。

在膀胱癌小鼠模型中，先天免疫系统似乎也调节了卡介苗的反应；在膀胱癌小鼠原位模型中，中性粒细胞减少消除了卡介苗介导的免疫治疗的反应。

这些数据表明，先天免疫系统的作用可能是复杂的，因为它可能需要通过启动免疫反应对卡介苗免疫疗法作出适当反应，但如果不加以检查，也会促进癌症的进展，这取决于肿瘤微环境和肿瘤的状态。

值得注意的是，这种效应在本研究中归因于中性粒细胞，但这一结论是在发现用于消耗中性粒细胞的抗体也会消耗单核细胞之前得出的，因为该抗体识别单核细胞上的LY6C和中性粒细胞上的LY6C和LY6G。

因此，单核细胞也可能影响模型中免疫治疗的疗效，突出了改善治疗结果的另一个潜在调控靶点。事实上，区分中性粒细胞和单核细胞在膀胱癌中的作用可能是增强患者免疫治疗和了解疾病进展的一种手段。

总之，这些数据支持这样一种观点：

在多种实体肿瘤类型中，与衰老相关的异常先天免疫导致了致瘤前表型。

然而，目前还缺乏利用解决潜在机制的转化模型来理解浸润肿瘤的先天免疫细胞在膀胱癌中的作用。这些模型是有根据的，因为阻断中性粒细胞募集也可以减少肿瘤的生长和其他肿瘤的转移进展，如乳腺、结肠和肝脏。

通过使先天免疫系统的慢性激活正常化，减少老年先天免疫过度刺激的新方法可能是减缓膀胱肿瘤发病率和复发的潜在手段，特别是在炎症指数自然增加的老年患者中。

适应性免疫、膀胱癌和衰老

先天免疫反应可以在老年时被长期激活，但适应性免疫的组成部分，如初始CD4和CD8 T细胞，由于免疫衰老而数量下降，这是由细胞衰老引起的免疫细胞随时间的变化，整体多样性下降。

随着年龄增长，老年人适应性免疫反应受损，肿瘤的感知和清除能力下降

随着个体年龄的增长，他们的初始T细胞逐渐减少，T细胞受体多样性减少，T细胞上的共刺激效应分子CD28的水平也比年轻的T细胞上的CD28低。这些变化损害了老年人的适应性免疫反应。

随着适应性免疫反应的下降，肿瘤的感知和清除能力也在下降。这些改变在很大程度上导致了观察到的免疫差异。

将适应性免疫细胞蛋白(如CD3和CD8)和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)浓度与临床结果相关联的尝试产生了相互矛盾的结果。

免疫组化分析显示，肿瘤突变负担增加的膀胱肿瘤CD8效应因子评分相应增加，T细胞浸润增强。对膀胱切除术后MIBC肿瘤的研究结果，支持CD3+或CD8+ TILs的增加与生存率的提高相关的观点。

MIBC中TILs的存在是否受年龄的影响尚不清楚。在一项对>50岁患者的MIBC膀胱切除术样本的研究中，没有发现患者的年龄、性别或T细胞标记CD4、CD8或CD56存在相关性。

然而，从更广泛的免疫衰老和衰老意义上来说，所使用队列中的患者的年龄范围相当有限，并没有在特定年龄组之间进行比较。

在更有针对性的比较队列(<40岁和>80岁)中，需要了解免疫衰老的变化如何影响免疫治疗，以提高对膀胱癌中衰老对适应性免疫的影响的理解。

衰老与基础先天免疫活动的增加有关，数据表明，在人类组织和小鼠模型中，先天免疫细胞(如中性粒细胞)的增加是肿瘤形成的促进剂。

然而，尽管T细胞在肿瘤免疫中的非常重要，但是适应性免疫反应在衰老和肿瘤发生中的作用仍不清楚。还需要确定炎症如何促进膀胱癌的决定性实验。

03

衰老、炎症、肠道菌群和膀胱癌

肠道微生物群

人体的肠道微生物组估计有超过1000种不同的细菌和100万亿个单独的细菌细胞。

这些不同菌群的代谢产物通过一层肠细胞、肠道粘液和微折叠免疫细胞与全身循环分离。肠道微生物的产物被腔细胞摄取后，运输到全身，对全身免疫系统产生广泛影响。

由肠道菌群组成的变化引起的宿主和肠道菌群间稳态的破坏，是菌群失调，会导致炎症、肿瘤进展和肿瘤对乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗的反应。

菌群失调如何影响免疫

菌群失调破坏肠道屏障，导致释放促炎症的MAMPs，如脂多糖和未甲基化的CpG DNA，加速年龄相关的免疫系统失调。

肠道物质的泄漏也发生在肠道血管屏障(GVB)。对肝脏疾病的研究表明，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎等情况可破坏肠血管屏障，导致微生物物种的全身传播。

我们知道，衰老会导致上皮完整性屏障的破坏，因此，除了肠道-上皮完整性的丧失外，肠血管屏障的完整性的丧失可能是肠道功能障碍中微生物或微生物组分系统性传播的一个尚未被充分研究的方面。据推测，这些物质的泄漏会以对人体健康有害的方式广泛影响免疫力。

膀胱癌中的微生物群及其的潜在联系

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022 

多种微生物群可能会影响或被膀胱癌的形成所改变，包括肠道微生物群的改变、尿液微生物群的改变和上皮基质界面的改变。

与健康人相比，膀胱癌肠道微生物群的变化包括Prevotella和Clostridium的丰度降低。

膀胱癌患者尿微生物组中以下菌群的丰度高于健康人群：

• Acinetobacter  ↑↑↑

• Anaerococcus  ↑↑↑

• Sphingobacterium  ↑↑↑

• Fusobacterium  ↑↑↑

• Facklamia  ↑↑↑

• Campylobacter  ↑↑↑

同时以下三个菌群的丰度较健康人群偏低：

• Serratia  ↓↓↓

• Proteus  ↓↓↓

• Roseomonas  ↓↓↓

肠道微生物群失调与癌症

肠道失衡与结直肠癌之间的正相关已经得到了很好的证实，但是肠道失衡在多大程度上影响其他肿瘤的进展，包括膀胱癌，还不清楚。

此外，肠上皮完整性的破坏在多大程度上是由肠道菌群的非共生变化驱动的，反之亦然，这一点也存在争论。

膀胱癌患者：普雷沃氏菌、梭菌属减少，丁酸水平降低

一项研究包括26名膀胱癌患者和16名年龄匹配的健康参与者通过定量PCR分析证明，普雷沃氏菌和梭状菌群显著减少 。

在同一研究中，膀胱癌患者粪便中的丁酸盐(一种短链脂肪酸)水平降低，而血清中的脂多糖水平升高。鉴于丁盐酸的抗肿瘤作用以及脂多糖和其他与肠道功能障碍相关的MAMPs的促肿瘤作用，这些数据表明微生物群的变化可能是疾病发生的相关因素。

迄今为止只进行了这种单一的、小规模的试验。这些发现是否代表肠道失衡、炎症和膀胱癌发生之间的潜在因果联系，或仅是相关的，还需要进一步的研究来确定。

需要在临床前模型中采用直接介入方法来了解短链脂肪酸在肠道失衡和膀胱癌中的作用，更重要的是，需要进行更大规模的试验，在膀胱癌患者的分子水平上调查肠道功能障碍，以验证任何发现。

需要进一步调查来确定，这些发现是否代表肠道菌群失调、炎症和膀胱癌肿瘤发生之间的潜在因果关系。

年龄相关的失调机制和对系统性炎症标志物的影响

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022 

衰老和饮食都可以影响肠道微生物群，导致微生物失调和肠道上皮细胞的破坏。

这种分解导致微生物相关分子模式(MAMPs)的释放增加和短链脂肪酸(SCFAs)的产生减少，并可导致体循环中MAMP和细胞因子的炎症增加。

大多数研究的结果都认为，当肠道菌群失调发生时，肠上皮细胞的分解通常与之相关，尽管特定细菌亚群的变化及其与肠上皮细胞的相互作用并不完全清楚。了解这些变化对于确定哪些菌群可能对免疫系统产生负面的全身影响非常重要。

首先出现的问题是菌群失调或上皮破裂，这一点很复杂，因为它们之间可能有着不可分割的联系，因此，一个或另一个的刺激可能会促成这两个事件。

长寿老人：促炎菌和抗炎菌平衡

对健康百岁老人肠道菌群的研究，为通过恢复肠道健康进行治疗干预提供了潜在的途径。这一观点得到了一项研究的支持，该研究显示，健康状况良好的30-100岁人群的微生物含量具有很强的相似性，这表明存在健康的微生物组，并可能对不符合这一类别的患者进行调节。

到目前为止，结果还没有表明任何特定细菌种类的丰度与长寿是绝对相关的。

相反，尽管老年人有效对抗感染的能力明显下降，但长寿的人会形成促炎和抗炎细菌的平衡。

对27项研究的系统综述结果表明，长寿个体在β-多样性(微生物环境间的多样性程度)方面与年轻个体存在差异；然而，通常不会观察到 α 多样性的差异，即每个微生物系统的多样性程度。

总的来说，8项研究涉及百岁老人，4项研究比较了高龄人群和59-85岁人群，4项研究中有2项报告了高龄人群和低龄人群微生物环境多样性程度的差异，而没有研究发现α-多样性的差异。

▸ 老年人的菌群丰度

与年轻个体相比，老年人至少有两个菌群的丰度更高：

• Akkermansia  

• Chistensenellaceae

与此同时下列菌群的丰度更低：

• Prevotella

• Faecalibacterium

• Bacteroides

然而，研究设计存在相当大的差异，关于哪些菌群构成良好的健康，以及老年人存在哪些变化仍未确定的一致意见。

▸ 长寿老人：AKK菌丰度高

值得注意的是，在系统综述中，Akkermansia在高龄人群(99岁以上)中最常见，这可能与此相关，因为该菌在适当水平时与肠道通透性降低、内毒素血症减少和对癌症治疗的免疫反应改善有关。

阿克曼菌（Akkermansia，简称AKK菌）还促进Treg分化，限制肠道功能障碍高脂饮食模型中细胞因子的产生，并通过类似机制预防衰老相关炎症。没有保留阿克曼菌的患者可能会增加疾病发展的风险，包括膀胱癌，或者可能对化疗反应不好。

▸可能存在：AKK菌促进健康的“正确”水平或必要的平衡

抗生素的使用与免疫治疗的不良结果相关，矛盾的是，与不使用抗生素的患者相比，许多服用抗生素的患者AKK菌增加，而且，AKK菌高水平的存在与总生存率呈负相关（使用抗生素的患者P  = 0.011，不使用抗生素的患者P  = 0.018）。

然而，AKK菌只是可能对微生物功能至关重要的许多不同实体之一，单一实体治疗不太可能像基于平衡微生物组的更强大的改变(如粪菌移植)那样有效。

肠道菌群随年龄或并发疾病的变化可能是膀胱癌的危险因素，可通过直接给予益生元和益生菌或通过粪菌移植减轻。

04

短链脂肪酸、衰老与微生物群

▸ 短链脂肪酸

短链脂肪酸（SFCAs）由肠道细菌产生，是肠细胞的主要能量来源，是G蛋白偶联的游离脂肪酸受体配体。作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可通过预防致瘤前表观遗传变化直接限制肿瘤生长。

短链脂肪酸主要存在于肠道中，但它们也可能对治疗膀胱癌有用。在体外，短链脂肪酸在很大程度上抑制先天免疫系统。

抗肿瘤作用

由于它们的多种作用和潜在的抗肿瘤活性，产生有益的短链脂肪酸可能是肠道维持健康环境的一种手段，也可能有助于预防结肠癌。

丁酸盐减少癌细胞生长，帮助维持健康的上皮屏障

由于癌细胞与非恶性细胞之间代谢的Warburg效应型变化（有氧糖酵解），丁酸盐通过氧化代谢和能量产生促进非恶性细胞的生长，但减少了癌细胞的生长，因为癌细胞不能有效代谢丁酸盐，丁酸盐在细胞核中积累，在细胞核中发挥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用。因此，丁酸盐可以帮助维持健康的上皮屏障。

百岁老人肠道菌群中的短链脂肪酸水平上调

在一项研究中，80-99岁的老年人群中健康的老人总短链脂肪酸浓度升高；另一项研究结果显示，与老年患者相比，百岁老人的肠道菌群中产生短链脂肪酸的代谢途径(如乙酸和丙酸)表达水平上调。

除了存在一些与短链脂肪酸产生相关的细菌外，与小于80岁的人群相比，老年人粪便中的细菌数量通常减少。短链脂肪酸水平随着年龄的增长逐渐下降，而百岁老人开始恢复Akkermansia水平。

粪菌移植期间补充Akk菌可能有助于短链脂肪酸的保留

另一项研究的结果表明，在粪菌移植期间用巴氏消毒Akkermansia治疗小鼠，会导致肠道中短链脂肪酸的形成短暂增加，因此，如果这项技术能够完善，在粪菌移植期间补充Akkermansia或其他产生短链脂肪酸的细菌可能有助于改善短链脂肪酸的保留，并预防或治疗癌症。

在脂多糖处理的骨髓源性巨噬细胞中，丁酸、丙酸和乙酸均以剂量依赖的方式降低IL-6和IL-12的产生。丁酸和丙酸也会降低脂多糖处理单核细胞中单核细胞趋化蛋白-1的表达。

通过这些作用，短链脂肪酸可能缓和过度的免疫激活，促进免疫调节。

抗炎作用

短链脂肪酸体外作用似乎具有抗炎作用，但其对膀胱癌适应性免疫系统的作用尚不清楚。

特别是丁酸盐，通过诱导调节性T细胞产生IL-10和激活 FAS 介导的T细胞凋亡，下调适应性免疫反应。

短链脂肪酸高可能影响免疫治疗效果

丁酸盐和丙酸盐均通过抑制抗原呈递细胞产生IL-12来抑制CD8+T细胞活化，全身水平的短链脂肪酸高与转移性黑色素瘤细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）免疫治疗的不良结果有关。

直接通过短链脂肪酸或间接通过前列腺素E2下调T细胞对免疫治疗和顺铂化疗均有不利影响，因为传统的肌肉浸润性膀胱癌新辅助顺铂化疗会刺激效应T细胞。因此，降低T细胞的疗效也可能改变化疗。

这些观察结果可以部分解释在肿瘤床上升高的前列腺素E2表达与不适当抑制的免疫反应和化学耐药性有关。

总之，这些发现表明短链脂肪酸在宿主免疫功能中参与发挥抗炎作用，尽管这一假设可能过于简单化，短链脂肪酸还可以刺激中性粒细胞趋化，因此可能有其他重要的调节作用。

然而，文献强烈支持短链脂肪酸的抗肿瘤作用，尤其在结直肠癌中，可能是因为短链脂肪酸在结肠中的浓度增加，以及介导丁酸差异效应的代谢变化，对癌细胞具有直接作用。

在衰老过程中，维持体内稳态需要抗炎和促炎信号，而短链脂肪酸除了自身具有抗肿瘤作用外，还可能是调节这一系统的一种手段。这些发现已经在体外和体内观察到，但迄今为止没有研究将人类短链脂肪酸水平与膀胱癌结果直接相关。

鉴于与肠道和全身短链脂肪酸水平相关的多种影响，短链脂肪酸可能充当免疫调节剂，因此，塑造使短链脂肪酸产生正常化的微生物含量，是增强或促进免疫治疗的潜在手段。

肠道微生物群的变化可能成为膀胱癌和其他癌症的治疗靶点。应该在这些群体和其他群体之间进行更广泛的比较，以了解哪些类型的微生物生态系统对人类的健康和寿命最有益。

05

环境、衰老和肠道菌群

当前的数据支持这样一种观点，即与年龄相关的微生物群变化可能最终影响疾病进展、结果或治疗反应等因素。

衰老在肠道微生物变化中的作用尚不清楚；此外，一些证据表明，环境因素对肠道微生物群有实质性的影响。

环境是微生物组的主要影响因素

一项包括来自中国同一小区域的1000多名极健康个体的研究结果表明，当研究人员试图控制总体健康时，30至100岁的个体粪便微生物群组成几乎没有变化，虽然在30岁以下的个体和30岁以上的个体中发现了相当大的差异。

通过主成分分析评估，30-100岁非常健康的个体的粪便微生物群高度一致，支持了其他研究的结果，这些研究表明环境，而不是年龄或遗传，是微生物组的主要影响者。

值得注意的是，该研究的入选标准具有极高的选择性，通过严格的生活方式分析，几乎99%的患者被拒绝入选；选择标准包括吸烟状况、饮酒、饮食和其他与肠道功能障碍相关的因素。

因此，尽管这些数据表明年龄是肠道微生物群变化的促成因素，但这一观察结果可能仅与这些高选择性标准所代表的一小部分人有关。然而，本文提出了一个假设，即衰老本身可能不如与衰老相关的饮食变化或生活方式变化重要。

动物模型：年龄、肠道健康和全身炎症之间的联系

在小鼠、狒狒和果蝇模型中，肠道菌群的变化与年龄有关，并与肠道屏障完整性的破坏有关。

在小鼠中，用荧光素异硫氰酸酯(FITC)标记的葡聚糖测量肠道通透性，其血清水平与IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）水平一起随年龄线性增加。

肠道菌群组成——肠道屏障功能障碍

在果蝇中，观察到老年果蝇肠道中细菌组成的改变和细菌总负荷的增加，与年轻果蝇相比，肠道中不可吸收蓝色染料(肠道屏障功能障碍的替代品)浓度也相应增加。

结肠完整性的破坏——年龄

在狒狒中，结肠完整性的破坏与年龄有关，与10岁以下的狒狒相比，年长的狒狒(年龄≥18岁)结肠组织的免疫组化分析显示封闭蛋白（occludin）、连接蛋白（claudin）和紧密连接粘附分子减少，同时大分子辣根过氧化物酶(肠通透性的另一标志)在结肠上皮的通量增加。

此外，18岁狒狒的结肠活检中IL-6、IL-1β和IFNγ水平高于10岁灵长类动物。

肠道功能障碍——细菌成分的全身释放

另一项比较21月龄小鼠与4或12月龄小鼠肠道通透性的研究结果显示，老年小鼠血清FITC-右旋糖酐水平的增加与体循环中脂多糖水平的增加相关，将肠道功能障碍和细菌成分的全身释放联系起来。

LPS 和其他 MAMP 与 IL-1β、IL-6 和 TNF 等细胞因子的增加密切相关，提供了肠道菌群失调、慢性炎症和肿瘤发生之间可能的机制联系。

所有这些数据都支持这样的观点，即肠道功能障碍随着年龄的增长而增加，与其他哺乳动物的饮食或生活方式的变化无关，但由于适当控制人类饮食的复杂性，尚未在人类中进行评估。

免疫功能障碍——衰老——微生物群

衰老过程中，循环细胞因子的增加在具有14个月或以上老年动物的微生物群的小鼠模型中加剧，将免疫功能障碍与衰老和微生物群联系起来。

相比之下，无菌小鼠在衰老过程中通常不会表现出，老年特异性无病原体小鼠所表现出的循环细胞因子的增加，并且在很大程度上可以防止衰老相关炎症和巨噬细胞功能障碍，除非它们再次暴露于微生物群。

衰老——肠道通透性——炎症——菌群

将无菌小鼠暴露于14月龄动物的菌群中，比无菌小鼠暴露于幼龄小鼠的菌群中更能促进肠道通透性和细胞因子释放。

这一机制依赖于肿瘤坏死因子，使用抗肿瘤坏死因子拮抗剂治疗可以改善衰老引起的微生物群的变化。因此，由肠道功能障碍介导的MAMP或DAMP释放与老年炎症表型之间发生了实质性的相互作用，从而导致炎症系统的慢性全身激活。

为了将这些发现转化为膀胱癌，除了了解局部微生物群(包括尿液微生物群和肿瘤本身)之间的联系外，还需要进一步了解膀胱癌背景下的肠道微生物群。

06

尿液和膀胱微生物群

到目前为止，对尿液微生物群的研究还缺乏一个关于什么是正常尿液微生物群的明确共识：由于收集方法的差异和相对较小的样本量，目前关于健康尿液微生物群的定义存在很大差异。

目前对尿液和膀胱微生物群及其改变的了解有限。局部微生物环境的失衡与多种上皮性癌症的肿瘤进展有关，包括乳腺癌、宫颈癌和子宫内膜癌。

健康膀胱的微生物群

健康的尿液微生物群

目前的初步研究一致认为，健康成年志愿者的尿液微生物中至少包含四种细菌种群：乳酸菌和链球菌是尿液微生物中最稳定存在的属，与年龄和采样方法有关，而厚壁菌门和不动杆菌门是两性尿液微生物中最丰富的门。表明这些是该人群中最有可能构成健康尿液微生物组的成分。

女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性

根据对健康志愿者进行的两项独立研究的结果，尿液微生物群的性别差异很明显。研究表明，女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性尿液中的含量。

我们还不清楚这一观察结果与癌症的关系，但这一发现的一个潜在的重要方面是，男性与女性泌尿系统微生物群的差异或女性泌尿系统微生物群的个体间差异可能与女性泌尿系统感染的流行有关，或她们膀胱癌发病率的降低，因此可能会影响膀胱的整体微环境。

菌群在不同年龄的差异

在同一项包括23名健康成年人的研究中，下列四种菌群仅在>70岁的个体中发现：

• Jonquetella

• Proteiniphilum

• Parvimonas

• Saccharofermentans

此外，在男性中，属的数量会随着年龄的增长而增加，而细菌总数减少。性别或年龄差异会影响尿液微生物群。

尿液微生物：个体间差异极高

研究结果还表明，个体间差异极高，限制了更深入的分析。由于这种高变异性，对泌尿系统微生物的调查缺乏类似的大型多种族和多种族肠道微生物群研究的力量，因此饮食、基因、男性和女性短期或长期激素变化的重要性，以及泌尿系统微生物的卫生还没有确定。

需要大型的、多中心的、多种族的、具有共识方法论和清晰统一的分析管道的研究来完善该领域的假设并产生共识。

疾病下的尿液微生物群

多项研究报道尿失禁、间质性膀胱炎和泌尿生殖系统癌患者尿液微生物群落的物种多样性和相对丰度存在差异。

健康人群与膀胱癌人群的微生物组差异

在膀胱癌方面，一项包括12例膀胱癌患者和11名年龄匹配的志愿者的研究结果显示，与健康成年人相比，膀胱癌患者富集了以下四种菌群：

• Fusobacterium

• Actinobaculum

• Facklamia 

• Campylobacter

与间质性膀胱炎和慢性前列腺炎等疾病相比，使用Simpson指数测量的健康成人和膀胱癌患者之间的物种多样性（α-多样性）在种或科水平上没有总体差异，这表明膀胱癌的尿液微生物群可能不像其他炎症性疾病状态那样受影响，尽管这一观察结果可能是因为该研究力量不足。

然而，在特异性操作分类单元（OTUs）水平上进行差异分析，可以减少测量参数的数量，从而识别差异，表明相互关联的物种可能在肿瘤发生中发挥作用。

一项针对31名膀胱癌男性的研究结果显示，与18岁匹配的健康个体相比，下列三种菌群的丰度增加：

• Acinetobacter  ↑↑↑

• Anaerococcus  ↑↑↑

• Sphingobacterium  ↑↑↑

同时下列几种菌群降低：

• Serratia  ↓↓↓

• Proteus  ↓↓↓

• Roseomonas  ↓↓↓

由于个体数量少，这些研究不足以完全确定特定细菌种群的变化。对于尿液微生物菌群研究在多大程度上反映了膀胱内的微生物群也知之甚少。

Andolfi C, et al., Bladder Cancer. 2020

关于膀胱肿瘤微生物组的研究仅限于两项研究。两者的结果都表明，肿瘤与非恶性组织中的 α 多样性导致物种丰富度相对降低。一项研究发现，膀胱微生物组的门（如厚壁菌门和放线菌门）的相对丰度与之前在其他研究中报道的尿液微生物组值相似。

联合测量来自同一患者尿液和膀胱肿瘤样本的微生物群目前在文献中还没有。这些因素支持了对肿瘤分级或分期与泌尿系统微生物组之间差异的调查，以及使用更大的患者队列进行明确的、多机构的、控制良好的研究的必要性。

肠道菌群和尿液菌群是否存在联系？

尿液微生物群的影响尚不完全清楚，衰老和肠道生态失调导致的免疫失调的直接影响可能会增加膀胱癌的发病风险。

然而，没有研究直接比较同一患者的尿液微生物群和肠道微生物群的变化。需要进行研究来评估与衰老和炎症相关的肠道生态失调是否也发生在泌尿系统的微生物群水平上，或任何其他含有微生物的解剖部位。

如果存在潜在的机制，尿液微生物的失调可能是衰老、炎症、失调和膀胱癌风险之间的联系。

系统性炎症、尿路上皮增生与膀胱癌之间的假设联系

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022 

衰老引起的炎症变化以及肠道上皮完整性的降低可导致循环促炎介质水平的增加，例如细胞因子和微生物激活分子模式 (MAMP). 

LPS介导的toll样受体4 (TLR4)激活可导致骨形态发生蛋白4 (BMP4)、音猬因子 (SHH)、WNT -β-catenin和STAT3通路的激活，促进尿路上皮的增殖。BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT3通路在膀胱癌中调控异常，但还没有研究直接将LPS或MAMP介导的BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT-3的激活与膀胱癌的发生联系起来。当转化发生时，带有肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤浸润性中性粒细胞(TINs)的尿路上皮的慢性炎症阻止了适当的免疫反应和肿瘤清除，并可能通过释放细胞因子、生成活性氧(ROS)和促进免疫抑制环境进一步加剧肿瘤的形成。PGE2,前列腺素E2.

尿道上皮-基质界面对炎症和癌症的反应

由尿路上皮细胞和局部感染性细菌引起病原相关分子模式（MAMPs）驱动和损伤相关分子模式驱动炎症可能是年龄、肠道上皮破坏和在许多膀胱肿瘤中发现的先天免疫信号之间的一种机制联系。

脂多糖增加炎症因子的释放

在体外人类和小鼠模型中，来自尿路致病性大肠杆菌的脂多糖通过TLR4信号通路增加尿路上皮细胞中IL-6、IL-8和PGE2细胞因子的释放。

此外，脂多糖激活尿路上皮细胞上的电压门控钾通道，介导IL-6释放。脂多糖通过磷酸化途径激活巨噬细胞和泌尿黏膜中的TLR4，这与膀胱癌的发展和化疗耐药有关。

STAT3促肿瘤

免疫组织化学（IHC）分析发现，与非侵袭性发光型肿瘤相比，局部侵袭性肿瘤中STAT3磷酸化水平升高，抑制STAT3可降低膀胱癌细胞系的增殖。在小鼠中，阻断尿路上皮细胞中的 STAT3 可降低膀胱癌的发生和侵袭性。

IL-8和PGE2促肿瘤

脂多糖介导的尿路上皮IL-8和PGE2的增加在膀胱癌中也具有促肿瘤作用。在经尿道膀胱肿瘤标本切除的新鲜冷冻组织中，与非侵入性肿瘤相比，浸润性肿瘤中IL-8和基质金属蛋白酶9水平升高。

前列腺素E2促肿瘤

此外，前列腺素E2增加高级别膀胱癌细胞系的增殖，在接受吉西他滨和顺铂标准化疗方案治疗的小鼠中使用塞来昔布抑制前列腺素E2，产生了持续的治疗反应，并通过消除患者来源的肿瘤异种移植模型中CK14+细胞的形成克服了化疗耐药性。

这些研究表明尿路感染期间脂多糖相关炎症与膀胱癌进展之间存在多种趋同途径。

尿路感染后信号通路的改变

重要的是，对尿路感染的生理尿路上皮反应受到音猬因子重组蛋白(SHH)、骨形态发生蛋白4 (BMP4)和WNT -β-catenin信号通路的高度调控，这些信号通路在恶性转化过程中经常发生改变。

尿路感染后的尿路上皮再生是由尿路上皮基底层分泌SHH的干细胞增殖驱动的。感染后，下游SHH信号通路通过BMP4和WNT-β-catenin信号通路诱导尿路上皮和基质细胞增殖和终末分化。

这种作用在前列腺素合成抑制剂治疗后被逆转。

这些再生途径中的每一个的丧失或改变都与膀胱癌发生有关。在 BBN 小鼠模型中，SHH 阳性基底细胞是膀胱癌的主要祖细胞。SHH 的丧失和进展为膀胱癌可能是通过 BMP 基质信号传导的丧失而发生的。

免疫组化分析显示，与非恶性尿路上皮黏膜相比，在人膀胱癌肿瘤中观察到WNT糖蛋白活性升高。这一发现在小鼠模型中得到了进一步的支持，在功能获得突变体中β-连环蛋白的构成性激活导致了12周后30%的小鼠发生低级别膀胱肿瘤。

有趣的是，在具有构成型活性β-连环蛋白的小鼠中，肿瘤的发生是性别依赖的，45%的雄性小鼠发生肿瘤，而雌性小鼠只有3%，这最终与雄激素受体（AR）信号有关。

在人类和普通小鼠模型中都发现了膀胱癌的性别二态，但其原因是多因素的，也与表观遗传机制中的染色体差异有关。

这些发现呈现了尿路上皮在响应急性脂多糖介导的炎症反应和尿路上皮癌的发展之间呈现出许多重叠特征。

年龄相关的肠屏障破坏，诱发炎症；免疫系统变化，增加肿瘤风险

然而，尿路感染与膀胱癌风险的增加并没有特别的关联。当与衰老和肠上皮完整性丧失相结合时，由于与年龄相关的肠屏障破坏，长期暴露于基底尿路上皮层的脂多糖或其他损伤相关分子可能会诱发慢性膀胱炎症，并增加细胞周转，以及与年龄相关的免疫系统变化，增加肿瘤转化的可能性。

慢性膀胱炎症诱导的肿瘤转化可能是女性特有的一种机制，因为尿路感染在女性中更为突出，而膀胱癌在男性中更为常见。

关于衰老相关炎症、微生物群和膀胱癌发生的研究仍然不完整，需要更多的假设检验来确定这些不同实体（衰老、微生物功能障碍、炎症改变）在这一过程中导致的具体变化和肿瘤相关结果。

研究肠道和尿液微生物群对浅表性癌症治疗反应的影响，可能为微生物群和膀胱癌进展提供额外的见解。

07

与微生物和年龄相关的治疗及反应

新的证据表明，浅表膀胱癌治疗受到肠道和尿道微生物群的影响。

目前，高级别非肌肉浸润性膀胱癌的一线治疗是细菌疫苗株卡介苗。卡介苗的疗效随着年龄的增长而降低，早期数据表明，疗效还受尿微生物中变形菌群丰度的影响。

一项包括1106例患者的卡介苗干扰素膀胱内治疗的II期多中心试验的数据表明，年龄在61-70岁的患者在卡介苗干扰素治疗后的无癌生存期优于80岁或以上的患者（3 年无癌生存率为 65%对 47% ，P  = 0.036）或卡介苗单药治疗（3 年无癌生存率 55% 对 32%，P  < 0.003）。

令人惊讶的是，在这项研究中，小于50岁的患者的预后较差；然而，在多变量分析中，年龄仍然是反应的独立危险因素。

在一项包括805名Ta、T1或CIS高分级患者的独立研究中，年龄为>70岁的患者的无癌生存期低于年龄<70岁患者（37% 对 27%，P  = 0.005）。

在接受益生元或益生菌治疗的个体中，非肌肉浸润性膀胱癌复发减少。最后，肠道菌群介导了实体肿瘤(如黑色素瘤)中对PD1治疗的反应，这可能与晚期膀胱癌中免疫治疗具有共同机制。

卡介苗

关于卡介苗抑制肿瘤复发的机制尚不清楚，一种假设是卡介苗诱导膀胱内的局部促炎性先天免疫反应，进而刺激对卡介苗和肿瘤抗原的适应性免疫反应。

在治疗后的前3年，由于未知的原因，卡介苗未能阻止肿瘤复发的患者占30%，年龄可能是无反应的原因之一。

年龄越大，卡介苗疗效越差

接受卡介苗治疗后，61-70岁的患者中有61%在24个月时无复发，而>80岁的患者中有39%无复发。

这些结果得到了另一项研究的支持，该研究表明70岁以下（27%）和70岁以上（37%）患者5年后无病生存率的绝对差异为10%；然而，这两个年龄组中与年龄相关的死亡风险没有报道。

因此，年龄可能是非肌肉浸润性膀胱癌复发的独立危险因素，但与年龄相关的免疫系统衰退是否相关尚不清楚。

卡介苗应答取决于多种因素，不止年龄

在一项小型研究中，31名卡介苗应答者与32名卡介苗无应答者进行了比较，结果表明，肿瘤PDL1状态而不是T细胞PD1状态是卡介苗应答的决定因素，这表明卡介苗的总体应答可能取决于许多不同的因素，而不仅仅是年龄。

尿液微生物群也可能在卡介苗反应中起作用

在一项包括31例接受卡介苗治疗的高危非肌肉浸润性膀胱癌患者的研究中，观察到卡介苗应答者和无应答者在OTU水平上的尿液微生物群差异。

卡介苗治疗6个月后无病的患者比复发患者尿厚壁菌门(如乳杆菌和变形杆菌)丰度更高。

鉴于非肌肉浸润性膀胱癌中益生菌和饮食的潜在保护作用，对卡介苗有反应的人群中乳酸杆菌丰度的增加尤其引人注目。

年龄、免疫状态和尿液微生物组与卡介苗反应之间的确切联系尚未确定。

考虑到有相当多的非肌肉浸润性膀胱癌患者最终会进行膀胱切除术，对年龄相关卡介苗反应降低的机制进行更好的了解，将对评估复发风险和改善对现有治疗的反应非常有益。

饮食和益生菌

在日本，肠道微生物组长期以来一直是浸润性膀胱癌治疗的目标，部分原因是发酵乳制品中广泛使用的乳酸菌，以及报道的小鼠口服乳酸菌制剂的抗肿瘤特性。

★ 乳酸杆菌

乳酸杆菌与膀胱癌复发减少或低发病率相关

一项包括138名患者的双盲随机对照试验结果显示，口服干酪乳杆菌制剂与安慰剂相比，男性和女性浸润性膀胱癌复发减少。

这些结果得到了一项病例对照研究的支持，该研究包括180名膀胱癌患者和445名年龄和性别匹配的健康志愿者，他们有10-15年的发酵牛奶的习惯摄入史（发酵奶是高脂肪的天然来源），每周1-2次乳酸杆菌（OR 0.46，95 % CI 0.27–0.79）或3-4次乳酸杆菌（OR 0.61，95% CI 0.38–0.99）与膀胱癌发病风险的降低有关。

这些发现得到了一项前瞻性试验结果的进一步支持，该试验包括202例经尿道膀胱肿瘤切除术后的浸润性膀胱癌患者，他们被随机分为两组，一组接受六次膀胱内表阿霉素治疗，另一组接受六次膀胱内表阿霉素治疗，外加每日3克干酪乳杆菌口服制剂，为期1年。

接受表阿霉素加每日制剂乳酸杆菌的患者3年无复发生存率为74.6%，而单独表阿霉素组仅为59.9% 。

这些研究没有调查粪便微生物组是否发生了变化，因此可以推断因果关系的程度有限。需要通过研究确定益生菌相关的变化，以及这些变化如何影响膀胱癌相关结果，来验证这些发现。

乳酸杆菌与肠道黏膜炎症减少有关

然而，在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎症模型中，乳酸杆菌种类与肠道黏膜炎症减少有关。

在体外实验中，唾液乳杆菌降低肠上皮细胞系中TLR受体的激活，导致上皮细胞之间紧密连接的组装增加，可能减少系统性脂多糖和慢性炎症。

还需要在膀胱癌动物模型中进行更多的研究，以直接确定全身的病原相关分子模式水平是否也与全身炎症相关。

扩展阅读：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

★ 萝卜硫素

除了乳酸菌，萝卜硫素也可能在恢复肠道屏障健康和降低膀胱癌发展风险方面发挥保护作用。

萝卜硫素饮食的小鼠丁酸水平增加

用亚硝基胺（BBN）治疗的小鼠和喂食高萝卜硫素饮食的小鼠丁酸水平增加，但与单独用亚硝基胺治疗的小鼠相比没有表现出增加的存活率。

肿瘤发生时间延长，发病率降低

然而，有趣的是，饲喂西兰花提取物(萝卜硫素的主要来源)的大鼠在暴露于亚硝基胺8周后，与未接受西兰花提取物的大鼠相比，肿瘤的发生时间延长了24周，其膀胱肿瘤发病率降低了58%.

重要的是，口服西兰花提取物导致小鼠在喂食12小时后尿液中生物活性异硫氰酸盐(包括萝卜硫素)的浓度比血清中高70% 。

这些化合物也会干扰亚硝基胺的代谢，由于它们在尿液中积累，其功能主要是通过改善肠道健康还是直接作用于尿路上皮细胞的其他机制尚不清楚。需要新的研究来调查它们对肠道健康、随后的炎症和微生物差异的影响，以改进对确切机制的定义。

总之，这些研究的结果表明，改变饮食，无论是口服乳酸杆菌或萝卜硫素，都可以降低膀胱癌的风险。这两种方法都与血清中细菌脂多糖浓度的降低相关，脂多糖是小鼠模型中肠道炎症的系统性标记物。

然而，关于乳酸杆菌或萝卜硫素在多大程度上诱导与治疗反应相关的肠道或尿液微生物组的积极改变，目前还缺乏数据。

粪菌移植和PD1免疫疗法

菌群失调对PDL1-PD1轴的影响是一个有趣的话题。2016年首次批准PD1抑制剂用于顺铂难治性晚期膀胱癌。

总的来说，阿克曼菌Akkermansia、肠球菌、梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌、粪杆菌和双歧杆菌的丰度增加与肺癌、肾癌和黑色素瘤等癌症对PDL1治疗的反应改善有关。

在转移性黑色素瘤患者中，研究中定义的患者粪便中“有益”与“无益”OTU数量的增加与抗PD1治疗反应的改善呈正相关。

PD1响应者粪菌移植的小鼠有更强的抗肿瘤反应

在对肠道微生物组和免疫治疗反应的三项独立研究中，从PD1治疗反应者到无菌小鼠的粪便移植产生了比无菌小鼠更强的抗肿瘤反应。

在一项研究中，研究了转移性黑色素瘤患者肠道微生物组和肿瘤微环境之间的相关性，以评估肿瘤微环境的发现是否可以预测对PD1免疫疗法的治疗反应。

对肿瘤活检的免疫组化分析显示，对PD1免疫治疗反应良好的患者，其肿瘤床上的CD8+ T细胞密度更大，调节性T细胞更少。

此外，响应者的物种多样性和瘤胃球菌科细菌的相对丰度高于无响应者。考虑到准确定义和匹配供体材料的重要性，必须了解粪菌移植如何改善抗免疫抑制分子或抗PDL1治疗的反应。

鉴于这些变化，作者得出结论，为 FMT 和其他微生物疗法准确匹配和定义微生物群可能需要额外的匹配，如年龄和性别，并准确定义理想的供体-宿主关系。

总之，这些发现强烈表明，在PD1免疫治疗的情况下，肠道微生物群可能会影响对癌症的全身免疫反应。

所有关于肠道微生物组和对PD1抑制剂的反应的初步研究都比较了相对物种丰度和处理反应。这种方法不能解释细菌总负荷的变化以及体循环中代谢物浓度的潜在差异。

微生物组是否通过直接的抗原相互作用对免疫系统产生影响，或者微生物组的代谢产物，包括潜在的有益成分和潜在的有害成分，是否间接地影响免疫系统，目前尚不清楚。

这种区别很重要，因为如果微生物组的主导作用是通过体循环中的代谢物间接发生的，那么微生物组可以被广泛地认为是一个更大的代谢产物网络的代表。

在这个模型中，许多不同的细菌组合有可能创造一个治疗性代谢网络，这与结果一致，表明促炎和抗炎成分对健康的老龄化都是必要的。

如果微生物组主要通过直接的免疫原性相互作用发挥作用，使免疫细胞对抗特定抗原，那么某些细菌种群的丰度是至关重要的。

结 语

膀胱癌的发病率与衰老密切相关。在老年患者中常见的炎症导致先天免疫系统失调，持续激活与活性氧表达和细胞因子释放相关的细胞。

与年龄相关的肠道微生物组变化可能有助于防止老年患者肿瘤的发生和肿瘤的治疗，但这些变化是否在功能上与老年患者的致瘤性炎症特征有关还有待确定。

许多膀胱癌患者以及其他尿道疾病患者与健康人群相比，尿液微生物群出现紊乱。需要更多大样本的基础研究，来确定膀胱癌或尿道疾病相关的菌群变化机制，从而更好地帮助治疗疾病。

附录：可能预防膀胱癌的措施

没有确定的方法可以预防膀胱癌。但可以做一些有助于降低风险的措施。

饮食  

虽然说没有一种食物本身可以绝对防止患癌症。但研究表明 ，富含各种水果、蔬菜、豆类、全谷物和其他植物性食物的饮食可以降低患多种癌症的风险，包括膀胱癌。

绿叶蔬菜

根据BCAN的数据，研究人员将每份蔬菜与膀胱癌风险减少10%联系起来。绿叶蔬菜含有抗氧化剂，抗氧化剂修复细胞损伤，同时还具有抗炎特性，甚至可以帮助预防癌症。例如：西兰花、卷心菜、南瓜、小麦胚芽、菠菜、羽衣甘蓝等

水果

研究人员还认为水果可以降低10%的膀胱癌风险。柠檬、橙子、葡萄柚和酸橙等柑橘类水果具有抗氧化特性，可以起到保护作用。其他还包括浆果，梨，苹果等。

茶

BCAN 表示，每天喝一杯茶，患膀胱癌的风险降低 6%，对动物的研究表明，多酚化合物会阻碍膀胱肿瘤的生长。绿茶中含有表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，具有抗癌特性。

注意：红肉等加工食品中的化学物质会加剧膀胱癌的病情，此外还应避免酒精，零食等。尽可能均衡、健康地饮食。

天然补充剂

西兰花芽丸、绿茶或姜黄素补充剂已经成为接受膀胱癌治疗的流行天然补充剂。然而，研究未能提供它们对人类有益的结论性证据。

在膀胱癌治疗期间服用姜黄素补充剂似乎可以使小鼠的肿瘤减小。

西兰花芽提取物对膀胱癌细胞的体外生长有抑制作用。

维生素E

据MayoClinic称，大量摄入富含维生素E的食物可以降低膀胱癌恶化的风险。

硒

硒是指一种具有抗氧化特性以防止细胞损伤的矿物质。因此，专家认为通过食用富含硒的食物可能帮助控制膀胱癌。如巴西坚果、核桃和燕麦片等。

生活方式 

限制场所

化工场所包括橡胶、皮革、印刷材料、纺织，油漆，铝，芳香胺、砷，染料，地毯，美发，打印等行业，接触时间过长可能患膀胱癌的风险更高，如在这些行业工作，尽可能遵守安全规则，做好防护措施。

尽可能减少吸烟

吸烟的人患膀胱癌的可能性至少是不吸烟的人的 3 倍。

多喝水

多喝水可能降低患膀胱癌的风险。如果喝白开水有困难，可以在水中加入新鲜柠檬片等来保持水分。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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本文转自：谷禾健康