研究背景

皮肤疾病是第四大常见的非致命性疾病，全球约有三分之一的人受其影响，且带来了沉重的社会经济负担。目前，微针(MNs)的应用已成为一种有效的透皮给药策略，被广泛用于皮肤疾病的治疗。尽管MNs具有诸多优点，但MNs的实际应用仍存在工业化生产等问题。因此，本文总结了MNs在皮肤疾病中的各种应用、新挑战和应用前景，为MNs的临床转化提供借鉴思路。

Microneedle-Based Approaches for Skin Disease Treatment

Yanhua Han#, Xiaoyu Qin#, Weisen Lin, Chen Wang, Xuanying Yin, Jiaxin Wu, Yang Chen*, Xiaojia Chen*, Tongkai Chen*

Nano-Micro Letters (2025)17: 132

https://doi.org/10.1007/s40820-025-01662-y

本文亮点

1. MNs无痛微创，能直接将治疗药物递送到皮肤病变部位，被广泛用于皮肤疾病的治疗。

2. MNs与特殊性能的生物相容性材料相结合，有助于药物的精准释放和生理环境的动态监测。

3. MNs在临床应用中仍存在一些局限性，这凸显了进一步研究的重要性，以促进这一创新技术向患者治疗场景的转化。

内容简介

在本文中，广州中医药大学陈桐楷、陈扬等人首先简要概括了皮肤结构与MNs的递送系统发展。随后总结了当前MNs在多种皮肤病治疗中的应用，如银屑病、白癜风、脱发、增生性瘢痕、特应性皮炎、黑色素瘤、痤疮和皮肤感染等。同时，探讨了MNs在皮肤病治疗的临床应用情况以及未来发展机遇，为MNs个性化治疗皮肤病提供了方向。

图文导读

I MNs在雄激素性脱发治疗中的应用

毛乳头对于毛囊的周期性活动至关重要，是毛囊信号传导的主要关注点。通过加快毛乳头细胞的增殖速度，促使这些细胞进入生长期，就能有效实现毛发再生。研究人员以壳聚糖和 L-乳酸为原料，成功合成了乳酸壳聚糖(CL)(图1A)，并将 CL 和脂肪干细胞外泌体(EXO)载入可分离的MNs贴片中，用于诱导毛发再生(图1B)。(EXO + CL)/MNs 插入皮肤后，针尖留在皮肤内(图 1C)。EXO 从针尖释放并被毛乳头细胞吸收，从而诱导基质金属肽酶-3和 β-连环蛋白的表达增加从而促进毛发生长。此外，CL 衍生的 L-乳酸能刺激乳酸脱氢酶，从而促进细胞增殖(图1D)。这种对再生活性的调节使得所有治疗组的毛囊在第 7 天都发现了 Ki67 阳性细胞(图1E)，且(EXO + CL)/MNs激活的毛囊和 Ki67 阳性细胞显著多于局部涂抹米诺地尔治疗组。在第 11 天，激活的毛囊和 Ki67 阳性细胞数量分别是局部使用米诺地尔治疗后的 1.5 倍和 2.5 倍(图1F-G)。提取具有促进毛发生长能力的活性物质，并将其载入MNs，可将这些活性物质递送至毛囊，从而比一线治疗药物米诺地尔更有效地促进毛发生长。

图1. (EXO + CL)/MNs用于毛发再生治疗应用的示意图。制备好的CL(A)和提取的EXO被装载到针尖，得到(EXO + CL)/MNs(B)。(C)制备好的MNs插入皮肤后，其透明质酸成分迅速溶解，致使MNs的聚乙烯醇针尖留在皮肤内。(D)CL衍生的L-乳酸能够促进毛乳头细胞的乳酸脱氢酶活性，同时EXO介导的β-连环蛋白和基质金属蛋白酶-3上调，协同促进毛发再生。(E)给药后第7天和第11天Ki67的免疫荧光显微镜图。(F)图7E中毛囊数量的定量分析。(G)图1E中Ki67阳性细胞数量的定量分析。

II MNs在银屑病治疗中的应用

脉冲电子可通过激活皮肤中的电活性细胞来促进药物吸收，还有可能促进皮肤组织内稳态的重建。为了完善这一策略以减轻银屑病相关的皮肤炎症，智能MNs应运而生。研究人员将含有多组分药物的金属MNs结合其中，从而构建了一种可穿戴、自供电的多组分载药电子MNs(mD-eMNs)系统，该系统采用了摩擦纳米发电机(TENGs)(图2A)。在生理状态下，TENGs 可产生直接作用于组织的脉冲电子，对皮肤组织产生电穿孔效应，增加细胞体对多组分药物的吸收，进而进行必要的特异性免疫调节。此外，它还能通过激活 Ca²⁺信号转导通路来减轻炎症并促进组织修复(图2B)。与无药组(ES)和药物组相比，mD-eMN 组中银屑病大鼠皮肤的银屑病面积和PASI评分更低(图2C)。此外，mD-eMN 组中银屑病大鼠皮肤的表皮厚度和贝克评分与对照组较为接近(图2D-E)。

图2. (A)mD-eMN系统由mD-MN和摩擦纳米发电机组成。(B)mD-eMN系统实现透皮及细胞内递送的示意图。(C)不同治疗方式处理的银屑病皮损的银屑病面积和PASI评分、(D)表皮厚度以及(E)贝克评分。

III MNs在治疗特应性皮肤炎中的应用

特应性皮炎与特定环境过敏原或刺激物的过度活跃且强烈的免疫反应密切相关。在这种疾病的治疗中，MNs被用作免疫佐剂，能够调节过度活跃的免疫功能以缓解症状，同时还具有抗炎和抗氧化作用。研究人员开发出一种炎症响应性双层MNs(IDMNs)贴片，用于原位递送维生素D3(VD3)(图3A)。VD3可通过诱导调节性T细胞反应来调节免疫活性，从而维持表皮屏障功能及相关皮肤内稳态，进而预防特应性皮炎(图3B)。与对照组相比，IDMNs组的表皮厚度从47.8 μm显著降至14.1 μm，肥大细胞数量与对照组相比明显减少，炎症因子IL-4的表达以及MMP-9含量显著降低(图3C-F)。这些证实了IDMN贴片在缓解特应性皮肤炎症状、抑制炎症反应和预防疾病复发方面的潜力，为特应性皮肤炎治疗提供了一种全新且有效的手段。

图3. 炎症响应性双层MNs(IDMNs)平台在复发性特应性皮炎治疗中的应用。(A)用于治疗复发性特应性皮炎的IDMNs。(B)穿透皮肤的IDMNs针尖在基质金属蛋白酶(MMP)的刺激下发生降解，促使维生素D3释放，以抵御IL-4和MMP的攻击，缓解特应性皮炎症状。(C)应用IDMNs后第12天，各组小鼠背部皮肤的代表性图像。(D)H&E染色、甲苯胺蓝染色以及IL-4/MMP-9的免疫组化染色(比例尺均为50 μm)。(E-F)不同组中表皮厚度和肥大细胞数量的量化分析。

IV MNs在增生性瘢痕治疗中的应用

5-氨基酮戊酸(ALA)介导的光动力疗法(PDT)已成为一种有前景的增生性瘢痕治疗方法。研究人员开发了基于透明质酸酶(HAase)的可溶解MNs，将其作为 “矛头”，能够绕过增生性瘢痕病变部位的角质层和致密的细胞外基质，将 ALA 递送至病变深处(图4Aa-Ab)。HAase-ALA MNs的药物累积渗透率接近 100%，明显优于单独使用 ALA MNs的 50%，这表明添加 HAase 显著提高了药物在皮肤深层的渗透能力。二甲双胍(Met)MNs可作为 “利刃”，用于调节自噬和呼吸过程，从而增强 PDT 的疗效(图4Ac-Ad)。此外，HAase-ALA MNs与 Met MNs相结合，并辅以激光照射，在降低瘢痕隆起指数方面表现出色，该指数从 2.23 降至 1.52，同时进一步降低了转化生长因子-β1效果(图4B-C)。这些研究结果证实了 HAase 和 Met 在增强 PDT 疗效方面的潜力，为增生性瘢痕的临床治疗提供了新策略。将 MNs 融入这种治疗方案，为扩大增生性瘢痕的治疗选择范围提供了独特契机。

图4. (A)用于局部深层增生性瘢痕治疗的“矛与剪”全副武装光动力疗法(PDT)。a)MNs穿透角质层，从而将药物输送至特定的增生性瘢痕病灶。b)基于透明质酸酶(HAase)的MNs可充当 “矛”，通过对抗细胞外基质失调，促进更多的氨基乙酰丙酸(ALA)输送至深层病灶，从而提高 PDT的疗效。c)蛋氨酸被用作“剪”，破坏自噬介导的细胞存活，提高光动力疗法的疗效。d)“矛与剪” 相结合的方法产生了一种装备更完善的PDT策略，具备克服治疗抗性所需的工具。(B)增生性瘢痕的Masson三色染色图像。(C)增生性瘢痕中转化生长因子-β1 和I型胶原蛋白表达的蛋白质免疫印迹图。

V MNs在黑色素瘤治疗中的应用

MNs能助力药物深入肿瘤组织，维持氧化还原稳态，抑制黑色素瘤进展。智能MNs的出现是黑色素瘤治疗的重大突破，有望提升疗效。MNs利用相变或特殊光学材料负载药物，对外界刺激响应，实现药物可控释放。研究人员研发出基于MNs的自我监测药物递送平台，将含聚集诱导发光活性的聚-AM-TPE-CAA(PATC)微粒整合进MNs，用D/I@PATC微粒包裹光热剂吲哚菁绿与化疗药阿霉素，通过光控脉冲式化学-光热协同疗法治疗黑色素瘤(图5A-B)。激光照射下，D/I@PATC微粒能可控释放阿霉素，与ICG MNs相比，光热稳定性更强、留存时间更长(图5C)。实验显示，D/I@PATC MNs结合两次激光照射，显著抑制小鼠肿瘤生长、提高存活率，无明显全身毒性，在抗肿瘤、光热稳定性和药物释放控制上优于其他对照组(图5D-F)。

图5. (A-C)使用D/I@PATC MNs进行激光触发的黑色素瘤协同化学-光热治疗的示意图。(D-E)D/I@PATC MNs在B16-F10黑色素瘤模型小鼠中的抗肿瘤疗效评估。

VI 结论和展望

MNs在治疗多种皮肤疾病中已取得显著进展，如促进雄激素性脱发的毛发生长、缓解银屑病症状、减轻特应性皮炎炎症和瘙痒、刺激疤痕修复、助力白癜风皮肤复色、提升黑色素瘤治疗效果、改善痤疮以及加速皮肤感染愈合等。但MNs 临床应用仍有局限，未来应聚焦开发新型材料、优化递送技术，推动人工智能与微电子技术融合实现个性化治疗，以提升 MNs 治疗的精准性、有效性，促进临床转化，为患者带来更安全、个性化的治疗选择。

作者简介

陈扬

本文通讯作者

广州中医药大学 教授

▍主要研究领域

血管药理及新剂型开发研究。

▍主要研究成果

广东省自然科学基金杰出青年基金获得者，首届中华中医药学会青托人才培养对象，博士生导师，博后合作导师。近年承担国家重点研发计划(合作)子课题项目、国家自然科学基金等省部级以上课题12项，以通讯作者发表Signal Transduction and Targeted Therapy(2022)，Acta Pharm Sin B.(2024，2019)，J Nanobiotechnol(2021)，Cell Death Dis.(2018)，Phytomedicine 等研究性论文50篇，总引用率超1850，H-index为24。

▍Email：ychen8@gzucm.edu.cn

陈桐楷

本文通讯作者

广州中医药大学 教授

▍主要研究领域

新型递药系统和纳米科技医美产品开发。

▍主要研究成果

博士生导师，博后合作导师。近年在Advanced Materials、Nano-Micro Letters、Advanced Drug Delivery Reviews、ACS Nano、Advanced Functional Materials、Biomaterials、Journal of Controlled Release等期刊发表通讯作者论文50多篇，被引用超3000次，H-index为33。

▍Email：chentongkai@gzucm.edu.cn

撰稿：原文作者

编辑：《纳微快报(英文)》编辑部

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Nano-Micro Letters《纳微快报(英文)》是上海交通大学主办、在Springer Nature开放获取(open-access)出版的学术期刊，主要报道纳米/微米尺度相关的高水平文章(research article, review, communication, perspective, highlight, etc)，包括微纳米材料与结构的合成表征与性能及其在能源、催化、环境、传感、电磁波吸收与屏蔽、生物医学等领域的应用研究。已被SCI、EI、PubMed、SCOPUS等数据库收录，2023 JCR IF=31.6，学科排名Q1区前3%，中国科学院期刊分区1区期刊。多次荣获“中国最具国际影响力学术期刊”、“中国高校杰出科技期刊”、“上海市精品科技期刊”等荣誉，2021年荣获“中国出版政府奖期刊奖提名奖”。欢迎关注和投稿。

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