癌变机理之问？

Mechanism of cancer?

都世民(Du Shimin)

一问癌变机理的研究模式？

Charles Kaufman 说：“为什么一些细胞有癌症相关突变，但并没有出现癌细胞行为，这是一个未解之谜。我们发现，始于癌基因激活或抑癌基因失活之后的癌细胞还需要一种改变，这种改变让这一细胞返祖到干细胞状态。”简单说，基因突变是条件，但形成癌症干细胞还需要其他因素的参与。

Kaufman等发现，这种让突变细胞转变为干细胞的改变涉及一系列基因表达，靶向这些基因能有效阻止癌症发生。Zon和Kaufman提出了一个新的癌症形成模型，退回到了数十年前的一个旧概念“区域癌化”（field cancerization）。

针对癌症发生的单细胞机制研究，对寻找预防肿瘤发生的药物和方法十分重要。对这种癌症干细胞形成的模式，不同组织或许存在不同的特点，这也需要对其他癌症的发生进行类似的研究观察。［1］

中科院昆明动物研究所肿瘤干细胞生物学学科组已成功揭示癌基因维持肺癌的发生机制。

HUWE1基因是一种泛素化连接酶，它可通过调节底物的稳定性，控制着细胞内大量与肿瘤发生密切相关的生物学过程，例如DNA损伤修复、细胞增殖、凋亡、分化以及细胞内稳态等。为了研究HUWE1在肺癌中的作用机制，赵旭东研究组利用基因操作技术，在肺腺癌细胞系将其敲除，发现HUWE1缺失显著抑制肿瘤细胞的增殖、克隆形成以及致瘤能力。检测HUWE1敲除后其主要底物表达，发现人体抑癌基因P53变化最为显著。进一步的研究显示，HUWE1敲除导致人体抑癌基因P53累积，可抑制肿瘤的发生。这不仅抑制了细胞周期控制复合物活性，从而使肺癌细胞发生阻滞，还下调了缺氧诱导因子，阻止肿瘤内血管生成。为了更深入阐述这种癌基因的作用，他们利用遗传工程小鼠构建了小鼠肺癌模型，发现这种癌基因敲除完全抑制肺癌的发生。结果证明，癌基因HUWE1在肺癌发生发展中充当着必要的角色。［2］

二问 基因对癌变的影响程度？

根据《环球科学》报道，谷歌联合创始人兼首席执行官拉里·佩奇在2013年，曾经创立一个科技公司致力于延长寿命，并与全球最大家谱公司合作，以调查人类延长寿命的遗传机制，对超过4亿人的家谱数据进行研究，研究表明，基因对寿命的影响比重或许不到7%，甚至更低。既然基因对寿命的影响也比预期要低，那么基因对癌症的影响程度会高吗？［3］

英國《自然‧遺傳學》雜誌在線發表的一項大型研究稱﹐美國癌症中心对癌症晚期患者臨床數據和基因組數據进行大规模評估﹐結果表明癌細胞的突變水平與患者接受檢查點抑制劑治療後的存活率相關。［3］

美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心科學家提莫西‧陳﹑戴維‧索利特﹑盧克‧莫里斯及團隊﹐此次評估了大量癌症晚期患者的臨床數據和基因組數據﹐其中1662名患者接受了免疫檢查點抑制劑治療﹐而5371名沒有。研究結果發現﹐腫瘤突變較廣泛的患者在接受檢查點抑制劑免疫治療後﹐整體存活率更高。但是癌症類型不同﹐與存活率提昇相關的突變閾值水平似乎也不一樣。［4，5］

最近“学术经纬”发表1篇文章［6］，文章指出，这一周之内，两篇论文揭示一个意想不到的结果，都是基于表观遗传学的新型抗癌的方法，反而出现了癌症增长的趋势，这就提醒我们开发新型疗法的时候，需要把背后的生物机制弄透彻。这实际上是顶级刊物自我否定。这个责任在审稿人吗？还是在编辑本身呢？显然都不是。学术期刊本身是迅行学术交流，它不是成果的鉴定，也不是科学研究的终点。科学本身是一种探索，是逐渐追求真理的过程。

一篇文章的观点，认为人类肿瘤，存在着许多基因突变，这些突变不是均匀分布的，有的突变频繁，有的突变不频繁。从表观遗传学的机理上看，这些关键蛋白，能控制染色质的“开放”与“关闭”的状态，可能会影响基因的表达。万一打开了突变较多的染色质的区域，会不会是癌症恶化？研究结果表明，确实会出现这种情况，但潜伏期较长，轻视性也更高。研究者发现，如果在肿瘤生长的时候，清除掉G9a，会出现，癌细胞变得像“干细胞”特性那样，加速肿瘤的扩散。

三问 癌症是吃出来的吗？

膳食纤维如何诱发了肝癌？

美国托莱多大学（University of Toledo）医学和生命科学学院的一支团队发现：他们调配了一种富有膳食纤维的食物，其中菊粉含量占到了7.5%。经过长达半年的饮食调理，有将近40%的小鼠其代谢状况得到了很好的控制——尽管它们吃得非常多，但它们的血清竟然呈现出鲜亮的黄色！而血清发黄，表明这些小鼠出现了严重的胆汁淤积现象。相应的这些小鼠的肝功能指标也出现了明显的异常。后续的肝脏检查，有40%的小鼠出现了肝癌。

研究人员在这些代谢出现异常的小鼠中，发现富含菊粉的食物引起了明显的菌群失调，使得梭状芽胞杆菌（Clostridia）和变形杆菌（Proteobacteria）明显增多。

研究人员们为了搞清上述问题，又进行一系列实验，试图证明肠道菌群的失调，是引起肝癌的原因。

1）首先控制富含菊粉的饮食饮食的数量，让肠道菌群不失调，结果发现小鼠就不会出现癌症；

2）研究人员将这些代谢异常的小鼠和野生型小鼠共处一室饲养，让它们体内的微生物发生转移。半年后，野生型小鼠也出现了肝癌现象；

3）使用广谱抗生素杀死体内菌群的小鼠，在长期摄入富含菊粉的饮食后，也没有出现癌症，甚至血清里的胆红素含量也大多没有提高。这一现象也在无菌小鼠中得到了重复。

4）这些结果清楚地表明，在膳食纤维与肝癌之间，肠道菌群正是诱发疾病的关键一环。

肠道菌群的失调，是引起肝癌的原因。

这一结论与基因突变没有什么关联，那么基因突变是形成癌症机理的研究模式，又该怎样理解呢？［7］

吃了致癌物一定致癌吗？

网上曾经热传大蒜炝锅会把“好蒜”变成“毒蒜”，还成为导致癌症的元凶之一。这到底是危言耸听还是真的呢？

“大蒜炝锅”的过程中大蒜会产生一种叫2A类致癌物丙烯酰胺。其实就是碳水化合物。的确有可能含有潜在的神经毒性、遗传毒性和致癌性。但是根据澳大利亚和新西兰监控食品安全机构的说法，并没有证明丙烯酰胺会造成人类患上癌症的直接证据。有实验证实，丙烯酰胺可以令实验动物患上癌症，但是对于人体而言，尚没有确切证据。

目前没有证据表明，食物中的丙烯酰胺会增加癌症风险。即使丙烯酰胺可以引起癌症，也要达到一定剂量才行。动物实验表明，每日摄入0.3毫克/千克体重，是丙烯酰胺致癌的临界点。

香港食物安全中心曾经研究过大蒜炒制过程中丙烯酰胺的生成量，他们发现，炒大蒜确实会产生丙烯酰胺，每1克的大蒜平均只会生成0.2微克的丙烯酰胺。也就是说，每天要吃15斤的炒大蒜才会致癌，这显然是不太可能的。［8］

这说明食物致癌的说法应仔细研究，不然有风就是雨，一定要深入研究。

四问 单细胞研究会揭示癌变机理吗？

1.单细胞机制研究新的工具

针对癌症发生的单细胞机制研究，对寻找预防肿瘤发生的药物和方法十分重要。对癌症干细胞形成的模式，不同组织或许存在不同的特点，这也需要对其他癌症的发生机理进行类似的研究观察。

如果我们知道人体内单个细胞的蛋白质状态，就可以知道这些细胞的未来的命运，就可以尽早发现疾病。然而要想知道单个细胞内的信息却很不容易，现有的分析方法，只能给数百个和数千个细胞的样品进行分析。

最近分子显微镜的问世，就可以当个细胞的研究提供了工具，可以检测和鉴定细胞中的蛋白质，可以用来区分健康和病变的组织样品。研究人员正在问这一技术，对前列腺癌患者血液的单个细胞进行蛋白质分析，了解单个细胞的一些细节。这就为揭示病理组织是如何产生耐用性的？［9］

2019-01-21 ，科技日报报道：美國研究人員開發出一種新的大腦成像技術﹐能以更高的分辨率快速對大腦三維成像﹐比其他方法更快地揭示整個大腦神經元的連接狀況。該研究由麻省理工學院﹑加州大學伯克利分校﹑霍華德休斯醫學研究所和哈佛醫學院研究人員合作完成。

研究人員在短短幾天內，完成了數百萬個小鼠神經細胞間的突觸分析工作﹐這一工作若使用電子顯微鏡﹐需要數年才能完成。他們還對神經細胞的微小細胞器進行成像﹐發現了線粒體和溶脢體﹐並測量了這些細胞器形狀的變化。此外﹐他們還研究了不同神經細胞中軸突髓鞘形成的模式﹐並對果蠅大腦中的嗅覺回路進行了追蹤。［10］

研究人員指出﹐新技術也可以用于癌細胞如何與周圍細胞相互作用等問題。不难看出，对癌变机理的研究更加细微化，离系统研究愈来愈远。

文［11］指出：湖南师范大学教授景辉，提出了一种突破静态腔探测理论极限的新方案，利用旋转环形光学微腔，可使灵敏度达到目前最好的静态腔的3倍，从而探测到更小的纳米颗粒。这一结果日前发表在美国光学学会的旗舰期刊《光学》上。该工作不仅对灵敏探测技术有明显实用价值，也为研究新型旋转腔人工量子器件技术开辟了道路。

根据光学传感器工作原理，当微粒靠近传感器时会影响其中光的传播，进而影响光输出。通过在输出端探测光学输出的变化，就可实现微小粒子的检测。不过，越小的微粒，引起的光学输出变化越弱，越不容易被探测。目前实验学家已通过抑制光学耗散或减小传感器体积等方法来提高灵敏度，但受光耗散或器件体积不可能无限减小的限制，这些技术方案存在探测的理论极限。

根据英国《自然·通讯》杂志5日发表的医学研究报告，一项能在10分钟内完成的癌细胞检测技术问世。这项检测通过识别癌细胞和健康细胞之间的DNA（脱氧核糖核酸）差异，快速完成初步诊断。

甲基基团附着到DNA上的过程被称为甲基化，这一过程受到遗传操控。DNA甲基化作为DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。在所有“成熟”的人类细胞中，DNA都携带这些修饰。［12］

2.怎样“理解”肿瘤细胞？

文［13］指出：高大明是中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员。他的研究，是想“理解”肿瘤细胞，主要关心两个问题：

一、正常细胞怎么变成肿瘤细胞，这对预防癌症有意义；

二、肿瘤细胞跟正常细胞相比，有哪些特点?这有助针对性治疗肿瘤。

癌症其实不是一种疾病。他的团队有两项比较突出的研究成果。一是发现一个关键的代谢酶可能在肝癌发生发展过程中发挥作用。高大明表示，这个代谢酶在肿瘤细胞的能量物质代谢中非常重要，可能是一个重要的药物靶点。

3.单细胞研究能否揭示癌变机理？

尚无定论。

4.单细胞研究能否用于癌症治疗？

但单细胞研究与癌症治疗有无关联？能否用于癌症治疗？

对此研究人員提岀新途径：

—是从干细胞分化出免疫T细胞［14］；

二是将癌细胞转化为脂肪［15，16］。

将癌细胞转化为脂肪细胞

美国《细胞》杂志新近发表一项创新治疗研究成果，瑞士巴塞尔大学一个研究团队通过创新疗法成功将乳腺癌细胞转化为无害的脂肪细胞。研究人员利用转移癌细胞所具有的一种奇怪的途径；他们的成果只是第一步，但这是一种真正有前途的方法。研究人员解释称，肿瘤细胞可以适应变化的条件，从而发生上皮细胞-间充质的干细胞转化（EMT）过程，改变分子性质并获得新的能力。通过这一过程，肿瘤细胞能从原来的细胞群中分离出来，通过血液迁移到身体的其他部位并形成转移。研究人员将植入侵袭性人类乳腺癌细胞植入老鼠体内，并用一种叫做罗格列酮的糖尿病药物和一种叫做曲美替尼的癌症治疗药物治疗它们。

研究结果表明，侵袭性恶性细胞转变为脂肪细胞，不能再进行分裂，且与正常脂肪细胞几乎没有区别。
用干细胞分化出免疫T细胞

CAR-T疗法对某些癌症有着极佳的治疗效果，它有局限性。从其流程看，研究人员们必须先从患者体内分离出免疫T细胞，在体外进行基因编辑，让其针对癌细胞表面上的抗原，再经过大量扩增后，输注回患者体内。这种疗法的治疗费用极高。而且，有些患者体内的免疫T细胞质量不够高，并不能使用这个疗法。

为解决上述问题，研发人员开发“通用型”细胞疗法。研发人员们期望在患者需要的时候，能立刻治疗患者，而无需考虑患者本身的细胞质量，也无需针对单独的患者，花长时间来制造细胞疗法。因此“通用型”细胞疗法的关键之一，在于如何稳定地获得T细胞。

研发人员发现，人造的胸腺类器官（artificial thymic organoid）所具有的3D结构，能让成熟的T细胞继续发育。“人造胸腺类器官的3D结构为成熟T细胞的正确生长提供了正确的辅助信号和环境。”另外由皮肤细胞或血细胞诱导产生的多能干细胞，也能达到和胚胎干细胞同样的效果——由这些干细胞分化出的T细胞，同样能走向成熟。这些经过改造的多能干细胞，能在人造胸腺类器官的诱导下，产生成熟T细胞。这些诱导出的T细胞，自然也带有靶向癌症的T细胞受体。

五问 病毒引发癌症与基因有关吗？

文［17］指出：美媒称，科学家发现，在被“卡波西肉瘤相关疱疹病毒”（KSHV）感染的人类细胞内，人类蛋白CADM1会和病毒蛋白互动，从而引发慢性炎症，这在由KSHV引发的癌症的发病过程中发挥着重大作用。

KSHV会诱发卡波西肉瘤、原发性渗出淋巴瘤和类似淋巴瘤的多中心性巨淋巴结增生症等癌症。在被KSHV病毒感染的细胞里，人类蛋白NF-κB会被异常激活，从而引发慢性炎症。上述癌症就与此类慢性炎症存在关联。亨特及其同事此前已发现，另一种与癌症有关的病毒HTLV-I同样会激活NF-κB，而人类蛋白CADM1可能在激活过程中发挥了关键作用。

该科研小组用KSHV病毒感染了原代人类细胞，在被感染的数小时内，发现细胞内的CADM1水平大幅上升。被KSHV诱发的癌症细胞里的CADM1水平特别高。然后，科研人员利用一种名为“短发夹式核糖核酸”（shRNA）的人工核糖核酸分子来抑制被感染细胞内的CADM1生成水平。事实证明，蛋白CADM1是在这些细胞里激活NF-κB的必要条件。

六问 癌变机理的开关机制

文［18］指出：美国佛罗里达梅约诊所进行的研究展示了这种蛋白质在一系列癌症里是缺失或者有缺陷的，这会导致对细胞进行的关键遗传指导会分崩离析，细胞也将变成癌细胞。这项美国的研究旨在解除癌症并把它变得无害。这项突破性进展关注于名为PLEKHA7的蛋白质，后者可以帮助健康细胞堆积在一起。英国每日邮报报道，科学家们宣布发现了一种可以关闭癌症的密码。在令人激动的实验里，科学家们让癌症乳房细胞和膀胱细胞再次变成良性。

英国癌症研究中心高级科学信息经理亨利·斯考克罗夫特（Henry Scowcroft）表示：“这项重要的研究解决了长久存在的一项生物学谜题，但我们不能太操之过急。我们还需要进行更多研究确定这些发现，这些在实验室内培育的细胞，是否能够真正帮助治疗癌症患者。

文［19］指出：在研究选择性地抑制人体基因表达而自然生成的大量非编码(意味着不会转化为蛋白质)核糖核酸分子时，科研人员们发现，在很多抑制核糖核酸链的肿瘤的一端都存在与DISE机制有关的化学结构序列。但仍需确定如何形成可引发DISE机制的siRNA单体的。另一项新研究在这一方面获得了突破。美国《电子生命》期刊10月公布了研究报告。彼得及其科研团队在研究报告中讲到了人体细胞将一种较大的核糖核酸链切成多个siRNA的过程。

科研人员发现，在人们的基因组中，约有3%的编码RNA经处理可用于把其他为蛋白质编码的大型核糖核酸转化为可引发DISE机制的siRNA。这是人体内广泛分布有“扼杀开关”序列。报道称，癌细胞对DISE机制毫无抵抗能力。

扼杀癌症“开关”机制到底有多少开关？是由总开关和分开关组成，还是只有一个开关？尚不得而知。

七问 人工智能追踪癌症病因能做什么？

文［20］指出：报道称，英国Revolver研发团队协助索托里瓦的团队揭秘癌症的关键演化步骤，该人工智能系统使用多名病人的数据创建一个基因“谱系图”，追踪癌症如何演化，并识别最常引发癌症的变异。因癌症变异高度随机、多样化，那些重要的变异会被无害的背景变异掩盖，会被研究人员漏掉。该人工智能系统可避免这样的情况发生。可使癌症的关键演化步骤从良性背景变异中更好地显现出来。

美国佛罗里达州坦帕的莫菲特癌症中心和研究所的罗伯特·盖滕比说：“在癌症治疗阶段，了解肿瘤内部的变异，对优化治疗至关重要。”

文［21］指出：美媒称，研究人员根据遗传学的思维，找到了基因变异会显著增加的DNA突变“热点”，从而有望更好地确定癌症风险。在细胞分裂过程中DNA复制时会发生变异，称为“打字错误”。这些随机的DNA错误，在多种癌症中扮演重要角色。研究人员认为，这项研究能够发现人类DNA中类似的故障点提供路线图。

文［22］指出：肿瘤的早期发现并不容易，特别是某些恶性肿瘤，潜伏期甚至长达20年，当身体发出警报时，往往已经走到了中晚期。如何实现早期微小肿瘤的精准检测，及时观测到肿瘤细胞刚出现时产生的某些特异性蛋白、酶甚至RNA，一直是科学家探索和研究的方向。

通过构建大量的仿真数据集，在仿真数据上确定动物体表的光斑和体内的光源，再通过该数据集训练计算机智能化学习体表光斑和体内光源的非线性关系，从而构建出适用于生物自发光断层成像的AI模型，最终三维重建活体动物荷瘤模型内的肿瘤三维分布。

生物自发光断层成像涉及到肿瘤细胞的基因编辑和改造，所以只能用在动物身上，不能用于人体，但是他们发展出的基于AI的光学三维重建方法具有推广性，理论上可以用在其它光学分子影像的成像技术上，例如激发荧光成像、近红外成像等等。因此，该方法本身具有很好的临床转化应用能力。

对于不同类型癌症的定性描述，不同的医生会存在很大的自由度，很难统一；不同型号的医疗设备采集到的图像，也存在较大差异。都会影响分析结果。

一个重要问题是模型的因果性和可解释性。做机器学习模型时，很容易陷入直接对相关性进行建模的陷阱。相关性建模涉及的两个因素未必有直接的因果关系。得出的模型，如何解释其结果的意义，是一个很难处理的事情。

AI在发现病变方面肯定大有作为，但是很难代替医生来处理。如果综合上述各方面的问题，人工智能能否都能解决人不能解决的问题？人工智能能否提出新的癌变机理？也就是说，没有任何数据的癌变机理，人工智能提出来吗？

参考文献

［1］《科学》癌症发生的多因素学说，来源： 科学网， 2016-2-1 18:21 。

本文引用地址：http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-953921.html  此文来自科学网孙学军博客，转载请注明出处。 
［2］赵汉斌，癌基因敲除可完全抑制肺癌发生， 来源：科技日报，2018/8/3 9:48:45。

［3］基因对寿命的影响比预期要低，《环球科学》，2019年第一期，

［4］《自然》子刋：基因表达没变，凭啥肝癌就恶化了？学术经纬，2009年1月17日。

［5］ 張夢然，美大規模評估癌症病人臨床和基因組數據，來源﹕科技日报，2019-01-17 09:04

http://big5.gmw.cn/g2b/tech.gmw.cn/2019-01/17/content_32365594.htm

［6］意外！两篇《自然》子刊发现，新型抗癌疗法竟可能会促进癌症的生长？来源：学术经纬，药明康德报道。

［7］“膳食纤维不能乱吃”，来源：学术经纬。

［8］大蒜炒菜会致癌？这个真相你必须知道，健康互助会，百家号07-1309:58。

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1605838610054486730&wfr=spider&for=pc。

［9］Racher Berkwitz，分子显微镜问世，《环球科学》，2019年第一期，翻译，赵维杰。

［10］劉海英，新大腦成像技術快速生成超高分辨率三維圖像，來源﹕科技日报，2019-01-21 10:04

［11］中国科学家提出超灵敏纳米探测新技术,来源：科技日报,2018-12-03 09:37

［12］张梦然,检测癌细胞的全新技术问世,来源: 科技日报 ,2018-12-06 08:01:16　http://www.stdaily.com/index/kejixinwen/2018-12/06/content_736731.shtml

［13］郑莹莹，青年科学家高大明：理解肿瘤、如何防癌， 来源：中国新闻网 ，2018/11/24 11:35:07.http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2018/11/420314.shtm

［14］打通细胞疗法关键途径！科学家用干细胞分化出免疫T细胞，来源： 学术经纬　，2019-01-20A-A+

［15］赵福友，创新疗法将癌细胞变成无害脂肪 来源：参考消息网，2019年1月18日

［16］玻璃小帅，脂肪分化疗法成功地将乳腺癌细胞转化为脂肪阻止其扩散，来源：百家号2019-01-15

［17］美媒：科学家发现部分癌症分子诱因，参考消息，百家号2018-05-07

［18］重大发现：科学家发现阻止、逆转癌症新方法，来源：凤凰探索,2015年09月01日 17:14 
http://tech.ifeng.com/a/20150901/41467784_0.shtml。

［19］英媒：科学家找到人体内癌症“扼杀开关”（2）, 来源：参考消息网 ,2018-11-13 14:13:31
http://www.cankaoxiaoxi.com/science/20181113/2352713_2.shtml?bsh_bid=2947595955

［20］  英媒：人工智能可预测癌症发展，来源：参考消息网 ,2018-09-03 15:16:03 。

［21］美媒：DNA突变热点有助确定癌症风险，来源：参考消息网 ,2018-08-02 13:16:42 。

［22］李惠钰，AI有望让肿瘤细胞无处遁形，来源：中国科学报，2018/12/20 9:15:54

http://news.sciencenet.cn/htmlne