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硫化氢与肠道炎症

已有 1280 次阅读 2021-12-7 13:50 |系统分类:教学心得

硫化氢与肠道炎症

硫化氢在肠道炎症中的作用是复杂的,有时是矛盾的。一些实验和临床数据表明硫化氢可能与溃疡性结肠炎的病因有关,或者至少有助于增加复发的风险。溃疡性结肠炎是一种结肠粘膜炎症,伴有广泛的上皮细胞损伤和嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞聚集,并伴有隐窝脓肿。硫化氢对肠上皮细胞有许多有害影响,包括结肠细胞营养减少。

溃疡性结肠炎患者的粪便硫化物水平升高可能是由于硫氰酸酯或巯基甲基转移酶水平降低所致,硫氰酸酯或巯基甲基转移酶参与硫化氢解毒,这已在人类溃疡性结肠炎和右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠结肠炎中得到证实。广泛使用的溃疡性结肠炎动物模型,与溃疡性结肠炎的上皮损伤特征相似,是由于不可消化硫酸盐作为硫酸盐还原菌底物的可用性增加所致。

溃疡性结肠炎与结肠上皮细胞选择性减少正丁酸氧化有关,其原因尚不清楚。Moore等人研究评估硫甲基转移酶介导的甲基化对硫化物的粘膜解毒作用可能在保护健康结肠粘膜免受管腔硫化物不良影响方面发挥的作用。发现人类结肠中硫甲基转移酶活性存在区域差异,尽管甲基化似乎可以保护结肠上皮细胞免受硫化物诱导的正丁酸氧化抑制,但这不能与粘膜硫甲基转移酶活性直接相关(Moore, et al. 1997.)。

离体结肠上皮细胞的代谢表明,细菌短链脂肪酸正丁酸酯维持上皮屏障,硫化物可抑制正丁酸酯的氧化,类似于在活动性溃疡性结肠炎中观察到的氧化。用于结肠发酵的硫对于正丁酸盐的形成至关重要,而硫的生成有助于处理细菌产生的结肠氢气。溃疡性结肠炎患者硫酸盐还原菌和硫化物生成的数量大于对照病例。硫化物主要通过结肠上皮细胞和循环红细胞中的甲基化来解毒。溃疡性结肠炎患者红细胞硫化物甲基化酶活性高于对照组。溃疡性结肠炎患者比对照组摄入更多的蛋白质和含硫氨基酸。去除富含含硫氨基酸的食物(牛奶、鸡蛋、奶酪)已被证明对溃疡性结肠炎有治疗作用。5-氨基水杨酸可减少结肠细菌发酵产生的硫化氢,而抑制硫酸盐还原菌的氨基糖苷类药物对活动性溃疡性结肠炎有治疗作用。甲基供体药物是一类在溃疡性结肠炎中具有潜在治疗用途的药物。需要研究溃疡性结肠炎中硫化物产生与粘膜免疫反应之间的相关性。控制硫化物生成和硫化物解毒在溃疡性结肠炎的疾病过程中可能很重要,尽管它们在启动或促进能力方面的作用尚未确定(Roediger, et al. 1997.)。

硫化氢通过几个确定的分子靶点调节胃肠道的伤害性反射,包括TRPV1受体、TRPA1受体和T型电压门控钙通道(VGCC)。硫化氢既有促伤害作用,也有抗伤害作用。硫化氢调节胃肠道的伤害敏感性,对脊髓和脊髓上内脏运动反应产生抗伤害作用。硫化氢对脊髓传入神经元上的TRPV1受体和直接作用于结肠传入神经元中的TRPA1,以增强伤害感受功能,并在结肠扩张反应中降低脊髓Fos免疫反应性。硫化氢通过激活T型钙通道对结肠扩张引起的内脏运动反应具有促痛作用。锌的螯合作用通常通过硫化氢与T型钙通道结合,似乎是结肠传入激活的关键步骤。硫化氢的促伤害作用来自硫化氢直接激活空肠肠系膜传入。除了TRPV1受体外,硫化氢还激活TRPA1受体(Linden. 2014.)。

硫化氢与结肠生理和病理生理状况有关。基于生化、微生物学、营养学、毒理学、流行病学和治疗学证据,结肠硫化物在溃疡性结肠炎发病机制和治疗中的作用已经显现。但是,目前关于硫化氢在结肠发挥多种作用的确切机制和途径尚不完全清楚。阐明硫化氢在结肠中的复杂作用并了解其与结肠相互作用的确切性质,使硫化氢产生和代谢的药理学调节成为未来治疗多种结肠疾病的潜在目标。例如,根据硫化氢的治疗效果开发释放硫化氢的药物衍生物。与标准形式的药物相比,释放硫化氢的阿司匹林(ACS14)可减少胃损伤。释放硫化氢的萘普生衍生物(ATB-346)具有类似萘普生的抗炎特性,同时该制剂的胃肠道毒性降低。硫化氢与非甾体抗炎药联合的胃保护活性在未来可能是一个有吸引力的选择,作为服用天然非甾体抗炎药的复杂上下消化道疾病患者的新的替代抗炎疗法(Magierowski, et al. 2015)。




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