锂对各种神经精神疾病自噬的影响

亨廷顿氏病

亨廷顿病是由常染色体显性基因亨廷顿蛋白中扩增的多聚谷氨酰胺胞嘧啶腺嘌呤鸟嘌呤（CAG）重复序列产生的突变亨廷顿蛋白引起的。突变亨廷顿蛋白在神经内聚集。在缺乏Atg7或Atg5的小鼠中进行的两项研究表明，组成性自噬是清除神经元细胞溶质聚集倾向蛋白所必需的。锂诱导的自噬导致自噬底物的清除增强，如突变体亨廷顿蛋白片段。锂通过抑制IMPase诱导自噬，导致肌醇水平降低

在突变体huntingtin转染的HEK 293T和HeLa细胞中，锂处理下调组蛋白去乙酰化酶1蛋白水平并促进突变体huntingtin的自噬降解。36由于GSK3β抑制剂不改变亨廷顿病AC1水平，作者得出结论，锂促进亨廷顿病AC1的下调与GSK3β无关。因此，锂的自噬增强作用可能与突变的亨廷顿蛋白无关。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是痴呆症中最常见的神经退行性疾病。该病的两个病理特征是主要由tau蛋白组成的神经纤维缠结（NFTs）和由β淀粉样蛋白（Aβ）组成的老年斑。阿尔兹海默病中存在缺陷自噬的可能性得到了显著的支持。对确诊阿尔兹海默病病例的脑组织进行的电子显微镜分析显示，自噬空泡在营养不良性神经炎中积聚，并与丝状tau的存在相关。在阿尔兹海默病小鼠模型的海马中也有类似的发现在4到6个月大的早老素1（PS1）M146L/APP751SL小鼠中，自噬体标记物LC3的蛋白质水平增加。通过光学显微镜，LC3阳性自噬体定位于轴突营养不良，并且选举显微镜鉴定这些小泡为自噬小泡，填充并引起轴突肿胀。

重病

Tau是中枢神经系统中一种丰富的微管（MT）相关蛋白，与神经退行性疾病（称为Tau病，包括阿尔兹海默病）的发病机制有关。Tau病中发现Tau蛋白异常聚集成丝状结构和广泛的神经元丢失。有人假设Tau蛋白过度磷酸化错误折叠，从微管中分解，形成异常的丝状聚集体，引起神经原纤维缠结。然而，现在有重要证据表明，病理修饰的tau单体和/或可溶性寡聚体形式被认为是有害物种，而不是不溶性聚集体。生理和病理形式tau的大部分清除是由蛋白酶体和自噬降解系统介导的。

锂对人体的双重保护作用假说神经病。正常情况下，tau结合微管以促进微管组装，而过度磷酸化的tau错误折叠，从微管中分解，形成异常的丝状聚集体，引起神经原纤维缠结。锂抑制GSK3β活性，降低tau的磷酸化，增强tau与微管的结合。锂抑制GSK3β活性，降低mTOR信号，最终促进可溶性磷酸化tau降解为自噬体。自噬途径只能降解可溶性磷酸化tau，不能降解不溶性纤维状tau。这两种机制最终导致tau与微管的结合增强。

过度表达人类突变tau（P301L）的转基因小鼠从5个月大开始口服氯化锂（LiC）4个月。LiCl处理的小鼠在感觉运动任务方面表现出更好的得分，可溶性和不溶性磷酸化tau也有所降低。锂处理还显示脊髓中LC3阳性的自噬体样斑点和自噬底物P62水平降低。在氯化锂处理的P301L小鼠颈髓中，用磷酸化tau（AT8）对一些LC3阳性斑点进行免疫染色。在阿尔兹海默病大脑中，前NFT被定义为细胞质内含有弥漫性磷酸τ阳性染色的细胞，有时包括磷酸τ阳性点状区域。这些点状区域的外观类似于LC3阳性自噬体样点状区域。带有LC3阳性斑点的神经元大小相对正常，而不是萎缩。为了探讨LC3阳性神经元与NFTs的关系，他们在LC3免疫染色后进行了硫黄素S染色。有趣的是，硫黄素-S阳性神经元完全LC3阴性。由于NFTs由不溶性tau组成，他们推测可溶性磷酸化tau可通过自噬降解。假设所有的研究都进行了仔细的分析，组织/大脑区域的特异性或尚未揭示的因素是否会导致相反的结果还有待确定。

锂是GSK3β的直接或间接抑制剂。他们用另一种GSK3β抑制剂AR-A014418治疗tau病模型小鼠2周。AR-A014418处理可降低P62蛋白水平，同时伴有GSK3β的非活性形式。研究表明，雷帕霉素治疗4个月后，随着GSK3β（磷酸化-Ser9）失活形式水平的增加，tau病变得到改善。48综上所述，在tau病变中，锂可能通过抑制GSK3β发挥双重保护作用。锂抑制GSK3β活性，降低tau的磷酸化，增强tau与微管的结合，促进微管的组装。作为另一种机制，锂可能通过mTOR信号增加可溶性磷酸化tau（而非不溶性丝状tau）降解为自噬体。这两种机制最终促进了tau与微管的结合。