自噬在神经精神疾病中的可能作用及其治疗

自噬（来自希腊语，“auto”—自我，“phagy”—进食）是真核细胞中一种进化上保守的溶酶体降解和循环途径，通过这种途径，细胞质（蛋白质、脂质、核酸和多糖）和亚细胞器（如线粒体）被传递到溶酶体。它是在营养缺乏、低氧水平和缺乏生长因子等条件下诱导的，是细胞存活、分化、发育、内环境稳定所必需的，特别是在特定情况下，会触发细胞程序性死亡。自噬功能障碍以前与多种疾病有关，如癌症、肌肉疾病（达农氏病）、病原体感染（单核细胞增生李斯特菌）、脑缺血、神经退行性变、精神障碍等。目前的研究主题将集中在自噬及其在中枢神经系统细胞存活和细胞死亡中的双重作用，即在神经退行性如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病、神经发育疾病如孤独症谱系障碍和脆性X综合征和精神疾病如精神分裂症，双相情感障碍和单极抑郁症。

死后的脑发现，如在神经退行性疾病患者的功能失调或退行性神经元的轴突营养不良终末积聚类似自噬体的双膜小泡，精神分裂症患者自噬相关蛋白表达的改变和研究表明自噬增强剂在啮齿类动物中诱导抗抑郁样作用，增加了异常自噬参与这些疾病发病机制的可能性，并且增强自噬过程可以防止这些疾病的发生。

自噬受损：神经退行性疾病和神经精神疾病之间的联系

蛋白质错误折叠和随后的聚集已被证明是大多数已知痴呆症的主要原因。除神经退行性变外，其中许多表现出行为和思维的深刻变化，从而出现精神症状。在观察到进行性肌阵挛性癫痫和神经退行性疾病具有神经退行性疾病的一些共同特征的基础上，我们提出自噬可能是这些疾病中常见的损伤。在这里，我们对一些神经精神疾病也有类似的看法，其中包括抑郁症和精神分裂症。我们提出，现有的和新的治疗这些看似不同的疾病的药物可以分别用于神经退行性疾病或神经精神疾病，其中有些药物可以调节或增强自噬。

蛋白质聚集存在于神经退行性疾病和神经精神疾病中

蛋白质在细胞中的折叠通常是通过分子伴侣的作用来维持的。当突变或细胞应激发生时[例如酸化、温度升高、活性氧（ROS）生成增加、缺氧]，蛋白质会错折叠和聚集。蛋白质聚集和淀粉样纤维形成是许多神经退行性疾病（NDs）的核心。最初的淀粉样蛋白级联假说指出，淀粉样蛋白β（Aβ）肽沉积在大脑中形成的淀粉样蛋白斑块引起一系列事件，导致阿尔茨海默病的病理学观察。然而，后来的研究表明，细胞内可溶性寡聚物和纤颤前聚集体可能是真正的神经毒性剂。阿尔茨海默病认知能力下降的严重程度与大脑中寡聚物水平相关，而不是与总Aβ斑块负荷相关。蛋白质聚集体对神经元和胶质细胞有共同的损伤机制。这包括线粒体损伤，轴突运输减慢和氧化应激。淀粉样蛋白毒性来自寡聚物与膜的相互作用和通道的形成。

精神分裂症1基因突变与精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症和孤独症等主要神经精神疾病有关。精神分裂症1在神经元树突棘中表达并控制棘和突触的发育。它在祖细胞增殖和有丝分裂后神经元迁移中具有双重作用，通过去磷酸化进行调节。精神分裂症1在一些慢性精神疾病中形成二聚体、八聚体、高级低聚物和不溶性聚集体。最近发表的研究表明，精神分裂症1聚集体的形成通过影响轴突线粒体转运，导致可用可溶性蛋白的减少和毒性功能的增强。此外，一个与抑郁症和精神分裂症相关的S704突变体更倾向于形成聚集物，另一个罕见的序列变体R37W最近被证明直接损害顺行线粒体运输。此外，在转基因精神分裂症1小鼠模型中，氧化应激可能导致各种认知损伤。

研究表明，对于涉及精神分裂症1的主要精神疾病，它们增加了蛋白质聚集和氧化应激。因此，增强自噬可能有益于一些蛋白病和神经精神疾病。间接证据表明，除了锂以外，抗惊厥药物和心境稳定剂如CBZ和VPA都对心境产生积极影响并刺激自噬。最近的研究发现，与主要核动力源有关的精神分裂症1蛋白也可用于增强精神分裂症和抑郁症患者的认知能力。

蛋白质聚集的许多有毒分子机制之一是分子伴侣的隔离。伴侣蛋白通常作为一种有效的第一道防线来抵御错误折叠的蛋白质。因此，未折叠或错误折叠的蛋白质不应该对健康的神经元或其他细胞造成问题。也就是说，如果这种保护机制失效，分子伴侣的调节功能与其他蛋白质降解途径紧密相连。错误折叠的蛋白质和聚集体通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）或自噬从细胞中清除。

自噬受损可能与神经精神疾病有关，类似于神经精神疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和朊病毒疾病。恶性循环可能会持续下去：自噬功能受损，蛋白质聚集体积聚，最终导致细胞降解和运输系统过载。这些损伤也可以解释氧化应激的增加。