肠道微生物群诱导肥胖的机制（2）

3、代谢途径的改变

肠道微生物群作用的代谢产物可通过吸收、肠肝循环或由微生物群诱导的肠道通透性增加而进入宿主的体循环。尽管细菌生产维生素和短链脂肪酸作为结肠细胞的能量来源和预防结肠癌的益处早已为人所知，但肠道微生物代谢物在我们血液中的广泛存在及其对健康和疾病的影响才刚刚开始受到重视。代谢组学研究表明，肠道微生物群广泛调节宿主全身代谢途径，包括短链脂肪酸、色氨酸和酪氨酸代谢。

代谢组学技术，如核磁共振（NMR）波谱或质谱（MS），允许识别生物宿主系统内的大量分子代谢物，以确定或指纹现有微生物群代谢物对各种刺激的功能状态。在营养丰富的肠道环境中，代谢产物变化的功能之一是代谢，它为肥胖与饮食摄入相关的潜在病理生理学提供了独特的理解。下面总结了影响肥胖的各种肠道代谢物和代谢途径。

糖脂代谢变化

微生物组与碳水化合物和脂质代谢有关。将正常小鼠微生物群移植到无菌小鼠体内可使体脂含量和胰岛素抵抗增加60%，这似乎与单糖生物利用度的增加以及随后诱导的新生肝脂肪生成有关。常规动物的肝脏显示甘油三酯含量增加，与从头脂肪酸合成的激活有关。脂肪细胞中的肥大和甘油三酯积累与禁食诱导的脂肪细胞因子（Fiaf）有关，Fiaf是一种循环脂蛋白脂酶抑制剂（LPL），通过传统的微生物群导致白色脂肪组织中的脂肪储存。

必需氨基酸代谢途径似乎与肥胖和胰岛素抵抗有关。与接受精益双生子微生物群的无菌小鼠相比，接受肥胖双生子肠道微生物群的无菌小鼠中与这些代谢途径相关的基因显著增加。受影响最严重的途径包括必需（苯丙氨酸、赖氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）和非必需（精氨酸、半胱氨酸、酪氨酸）氨基酸。另一方面，与肥胖双胞胎受体的微生物群相比，瘦双胞胎的移植微生物群中与饮食多糖的分解和发酵相关的基因更丰富。

胆碱是从饮食中摄入红肉和鸡蛋获得的细胞膜的重要组成部分，对脂质代谢至关重要。动物和人类的研究表明，膳食胆碱的微生物活性与肠道微生物组成的改变有关，而肠道微生物组成又与肥胖有关。膳食胆碱代谢为三甲胺-N-氧化物（TMAO）也与心血管疾病和动脉粥样硬化相关，表明膳食胆碱摄入量、肠道微生物群与肥胖和代谢性疾病风险增加之间可能存在密切联系。

胆汁中分泌的主要胆汁酸由胆酸和鹅去氧胆酸组成，由胆固醇合成，以促进饮食脂肪的代谢和胆固醇的吸收。5–10%的胆汁酸生物转化主要由厌氧肠道微生物群（类杆菌、真杆菌和梭状芽孢杆菌）发生，而其余的则由粪便分泌。因此，与传统饲养的小鼠相比，无菌小鼠的外周组织中含有更多的胆汁酸，但肠道微生物群的多样性较低。由未结合的游离胆汁酸形成的次级胆汁酸被回肠中的胆汁酸转运体主动再吸收，并在大肠中被动吸收。胆汁酸也是与参与葡萄糖代谢的细胞受体（G蛋白偶联受体[GPCR]TGR5）结合的信号分子。例如，TGR5水平的增加导致胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平的增加，这是已知的增加肥胖小鼠的葡萄糖耐量。TGR5还可以增加能量消耗过程，从而防止与饮食相关的肥胖。胆汁酸也可以通过与核受体和细胞表面的GPCRs结合来激活信号传导。核受体FXR的激活可刺激调节多种代谢途径的基因转录，包括胆汁酸合成、胆固醇生成和葡萄糖代谢，并与葡萄糖和脂质的改善有关。

酚类物质每天在人类粪便和尿液中排出。尽管有关酚类影响的数据仍然有限，但有人认为，酚类物质的增加可导致肠道微生物群组成的多样性增加（即厚壁菌群与拟杆菌群的比例），这有助于减肥。

基因肥胖小鼠的微生物群富含涉及膳食纤维发酵的酶，包括淀粉/蔗糖代谢、半乳糖代谢和丁酸代谢，一旦这种肥胖微生物群被移植到无菌小鼠体内，就会在其新宿主体内诱导肥胖。这一发现是微生物群理论的基础，该理论与增加能量收集有关。然而，膳食纤维发酵的最终产物包括短链脂肪酸，如醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，它们通常能改善葡萄糖和能量平衡。丁酸盐通过肠道微生物梭菌群在结肠内的细胞代谢促进能量代谢尤其重要。梭状芽胞杆菌对短链脂肪酸产量增加的影响的重要性在一项研究中得到了证实，在该研究中，高纤维饮食的无菌小鼠被梭状芽胞杆菌定植。这些短链脂肪酸在肠道中有两个重要功能：抑制炎症免疫反应，以及参与与脂肪积聚相关的胰岛素信号传导。短链脂肪酸还通过G蛋白偶联受体FFAR2调节GLP-1的分泌，该受体参与改善胰岛素分泌。综上所述，这些研究表明，短链脂肪酸是参与膳食纤维和碳水化合物发酵的重要肠道代谢物，在肥胖症的能量代谢中具有重要作用。

4、低度炎症的诱导

全身炎症改变被认为是肥胖的一个重要生理过程。一项综述和荟萃分析确定了51项横断面研究，调查了成人肥胖与C反应蛋白（炎症的关键标志物）之间的正相关（r=0.36）。类似地，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和脂联素等多种炎症细胞因子的全身性增加也与肥胖增加有关，并与心血管疾病、脂肪肝和2型糖尿病等代谢紊乱的风险增加有关。尽管有这些不同的相关性研究，肥胖、炎症和代谢疾病之间的因果关系仍然不完全清楚。与肥胖相关的低度全身性炎症的存在通常涉及一个连接多个器官的复杂信号网络（例如，脂肪因子失调的增加以及各种细胞中巨噬细胞和淋巴细胞募集的相关增加）。据推测，对驱动肠道菌群内稳态和失调的机制的进一步了解将有助于更好地理解肥胖的炎症相关病理生理学，从而为旨在调节肥胖个体肠道菌群的干预措施提供途径。

支持肠道微生物群内稳态破坏对肠道炎症、全身炎症和肥胖影响的机制尚不清楚，但摄入高脂肪饮食被认为是一个可能的促进因素。摄入高脂肪饮食后肠道内稳态的变化与肠道微生物群和肽的水平和组成的改变有关。正是这些饮食诱导的micobiota生理变化可以导致肥胖症的低度全身炎症，而且这些变化甚至可能先于或诱发肥胖症。能量摄入增加导致的肠道微生物群组成的变化可引起肠粘膜炎症和肠道通透性的变化。这些过程共同导致代谢性内毒素血症的增加和循环系统内血浆脂多糖等成分的增加。

尽管喂食高脂肪饮食，无菌小鼠体内脂肪并未显著增加，这意味着脂肪诱导的肠道微生物群变化在肥胖中的作用。另一方面，当传统饲养的小鼠的微生物群被移植到无菌小鼠体内时，可以观察到体脂的增加。与无菌小鼠相比，用西式高脂肪饮食常规饲养2-16周的小鼠显示回肠TNF-αmRNA水平和核因子κB（NF-κB）基因的激活增加。这两种炎症标志物都先于肥胖症，表明饮食诱导的。