肠道微生物群变化在促进肠道促炎性变化中的重要作用

高脂肪饮食后导致肥胖的肠道微生物群相关炎症变化与Toll样受体4（TLR4）信号的激活以及由此导致的肠道脂多糖水平的增加有关。脂多糖通过与脂多糖结合蛋白结合，激活NF-κB通路，在激活炎症和免疫过程中发挥着关键作用。研究还表明，脂多糖和TLR4水平的增加是肥胖]、胰岛素抵抗和心血管疾病的危险因素。另一种Toll样受体TLR5是肠粘膜中一种关键的天然跨膜蛋白，参与了抵抗感染的保护过程，也与肥胖相关的免疫激活有关。例如，一项研究发现，到第4周时，30%的TLR5基因缺陷小鼠表现出结肠炎，另外60%的小鼠表现出比同窝小鼠大15%的体重。在另一项研究中，移植了TLR5基因敲除小鼠粪便的对照组小鼠，发现其体重增加了20%，附睾脂肪垫是对照组小鼠的两倍。这些脂肪团还与较高的血清甘油三酯、胆固醇水平、血糖控制的丧失以及较高的血压水平相关，这些都是与肥胖相关的特征。在基因缺陷的TLR5小鼠中，脂多糖和TLR4的存在可能介导肥胖的存在。

这导致了一个假说，即与TLR5环境相关的肠道微生物群的改变促进了肥胖症和代谢性疾病的发展。事实上，从TLR5基因敲除小鼠移植到无菌动物体内的微生物群表现出肥胖表型，包括过度吞噬、高血糖、胰岛素抵抗和促炎症细胞因子水平升高，表明存在低级别炎症介导的肥胖。

肠粘膜的通透性和完整性受到细胞间紧密连接处的膜和细胞骨架蛋白的严格调控，以促进肠道内的适当吸收和排斥。肠道通透性被认为是与肥胖炎症过程相关的一个重要因素。其他有助于肠道粘膜内稳态和通透性维持的因素包括粘液和免疫球蛋白细胞的分泌，而炎症细胞分泌的促炎细胞因子会导致屏障破坏。炎症过程会促进肠胶质细胞的破坏，进而导致上皮衬里的破坏。最近，临床前和临床研究都证明了肠道微生物群在维持肠上皮完整性方面的重要作用。然而，炎症过程会影响肠道微生物群的变化，从而加剧与肠道通透性相关的变化。例如，除了脂多糖对免疫激活的影响外，高血浆脂多糖水平也显示出增加肠道通透性的作用。短链脂肪酸还可以通过激活免疫细胞上的短链脂肪酸受体间接影响肠道微生物群对肠道通透性的炎症相关影响[77、108、109]。影响肠粘膜通透性的另一个机制是引发代谢性内毒素血症。代谢性内毒素血症一词是指健康对照组肠内脂多糖升高2-3倍。然而，代谢性内毒素血症的长期影响是有害的，并且与心血管疾病和糖尿病等代谢性疾病有关。尽管代谢性内毒素血症与肥胖有关，但其确切的潜在机制仍有待确定。所有这些研究都表明肠道通透性的增加在肥胖相关的全身炎症中起作用。

4、肥胖对大脑和行为的影响

越来越多的研究表明，肠道微生物群可能影响大脑活动和行为。例如，一些临床前研究已经证明，肠道微生物群的操作可以改变情绪、伤害性和社会行为，并产生区域特异性神经化学脑改变。Tillisch等人最近表明，食用含有动物双歧杆菌乳酸亚种、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌和乳酸乳球菌乳酸亚种的发酵乳益生菌产品与健康志愿者对情绪识别任务的大脑反应改变有关。

关于肥胖，有人认为微生物群可以通过改变食物偏好来操纵宿主的行为。例如，在无菌小鼠中发现脂肪和糖果的味觉感受器发生了改变。值得注意的是，与野生型小鼠相比，无菌小鼠消耗更多的甜味溶液，并且它们在近端肠道中显示出更多的甜味受体，但在舌头中却没有。此外，在动物模型中，长期暴露于高脂肪饮食会导致过度进食。这一现象可以通过迷走神经传入神经元的激活减弱来解释。这种改变激活的可能机制是脂多糖诱导迷走神经传入神经元上Toll样受体4（TLR4）的激活，使其对瘦素和CKK的作用不敏感，从而导致贪食和肥胖。在另一项研究中，缺乏TLR5的小鼠表现出肥胖表型、代谢综合征和贪食症特征。一旦TLR5缺陷小鼠的粪便移植到无菌小鼠身上，观察到类似的肥胖相关特征，包括过度进食。有人假设，所观察到的过度吞噬是由继发于肠道微生物群相关促炎状态的胰岛素抵抗引起的，尽管还有其他解释。例如，肠道微生物群与延长奖励系统相关的信号已经被提出，尽管这种机制的实验数据还没有报道。

高脂饮食喂养与N-酰基磷酰乙醇酰胺（NAPE）合成减少有关。颈项由小肠在进食时合成，并迅速转化为活性N-酰基乙醇酰胺（NAE），这是一种脂质家族，可减少大鼠和小鼠的食物摄入量[120]。通过腹腔注射给予颈项可导致剂量依赖性的吞咽功能减退，这与迷走神经惰性化无关。将颈项注入中枢神经系统（侧脑室）可激活下丘脑神经元并减少食物消耗。Chen等人将一种表达大肠杆菌的工程项背细菌加入到肠道微生物群中，将其添加到DIO小鼠模型的饮用水中。这种干预与较低的食物摄入量、胰岛素抵抗、肥胖和体重增加有关；开启了利用工程菌治疗或预防肥胖的可能性。

在动物模型中，不同的可发酵碳水化合物被证明可以减少肥胖。微生物发酵副产物短链脂肪酸调节控制饱腹感的肠肽的分泌和基因表达，如肠内分泌细胞的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY），表明肠道微生物群在调节饱腹感中的作用。此外，益生菌还与肠内L细胞数量增加、GLP-1水平增加以及对瘦素敏感性增加有关。这些机制中的大多数实际上可以防止肥胖及其并发症的发展。丙酸盐和丁酸盐通过肠-脑神经回路激活肠道糖异生，该回路涉及改善葡萄糖平衡的脂肪酸受体FFAR3。此外，丙酸引起迷走神经背侧复合体和下丘脑主要区域、脑室旁核（PVN）、下丘脑外侧核（LH）和弓状核（ARC）的神经激活，这种激活被去神经支配所阻止。使用菊糖和β-葡聚糖这两种可发酵纤维进行饮食操作，与喂食不添加这两种可发酵纤维的高脂肪饮食的小鼠相比，其体重增加显著降低。服用这些碳水化合物与粪便双歧杆菌和乳酸杆菌肠球菌的增加有关。β-葡聚糖导致能量摄入减少，弓状核、腹内侧下丘脑、室旁核、室周核和孤束核的神经元信号也发生变化，表明处于饱足状态。

除了减肥手术，目前还没有有效的治疗肥胖的方法。胃旁路术通过增加肠肽（GLP-1和PYY）有效地减轻体重，这些肠肽在大脑中枢产生饱腹感并减少食物摄入。减肥手术后，肠道微生物群发生了显著变化，特别是变形杆菌（主要贡献者为霍马氏肠杆菌）增加，厚壁菌群和负责饮食碳水化合物发酵和能量获取的特定微生物群（前菌科和产甲烷古菌）减少。胃旁路术产生了显著的代谢变化，包括粪便胆汁酸含量降低和各种胺的产生增加，这是胆碱等前体微生物代谢变化的反映。胃旁路术后继发的解剖结构改变增强了结肠微生物群获得部分消化蛋白质的能力，使蛋白质代谢转化为腐败。因此，粪便中多胺（如腐胺和二氨基乙烷）的产量增加。这些粪便也增加了GABA水平，这与腐胺的微生物处理有关。肠杆菌科水平已证明与术后体重减轻和代谢变化密切相关，如腐胺、尿嘧啶、对甲酚葡萄糖醛酸、肌酐和甲胺的产生。微生物代谢产生的GABA增加了脑肠微生物群相互作用的可能性，这种相互作用可能在胃旁路术后的体重减轻中发挥作用。

结论

大量证据支持这样一种观点，即肠道微生物群代谢活动的变化会导致肥胖的发生。相比之下，还没有一组可识别的肠道微生物能引起或帮助肥胖。汇集的证据表明，肠道微生物群、宿主代谢途径、免疫系统、脂肪组织、遗传因素以及宿主行为和饮食之间存在着复杂的关系。饮食、肠道菌群和宿主之间的紧密相互作用可能是微生物和人类之间古老共生关系的基础。快速发展的分析技术有望增加我们对宿主和肠道微生物之间代谢协作的了解，以及肠道微生物群影响宿主摄食行为和导致肥胖的免疫系统反应的机制。