肠道微生物群诱导肥胖的机制（1）

1、通过肠道微生物群增加能量收集

肥胖意味着能量摄入和消耗之间的不平衡，导致脂肪组织的能量储存过剩。有人提出，肥胖者的肠道微生物群比瘦人的肠道微生物群更能有效地从饮食中提取能量。这一假设得到了许多研究的支持，这些研究表明，在移植来自野生和肥胖小鼠的肠道微生物群后，无菌小鼠的体重和脂肪增加。体重增加被认为是由几种与肠道细菌相关的机制来解释的，包括不可消化的膳食多糖微生物发酵成可吸收的孟山糖，以及短链脂肪酸的产生，这些脂肪酸在肝脏中转化为更复杂的脂质。

许多研究表明，在基因肥胖小鼠（ob/ob）和饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，与瘦窝鼠相比，拟杆菌丰度相对减少，厚壁菌丰度代偿性增加。厚壁菌是短链脂肪酸丁酸盐的主要生产商。短链脂肪酸是由膳食碳水化合物的细菌发酵产生的，在较小程度上是由结肠中的蛋白质和肽产生的。这种发酵的最终产物是短链脂肪酸，如丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐，以及气体（CO2、CH4和H2）和热量。

碳水化合物主要在近端结肠由糖解细菌发酵，产生短链脂肪酸、H2和CO2。蛋白水解细菌对蛋白质和氨基酸的发酵产生短链脂肪酸、H2、CO2、CH4、酚和胺，进而影响胆固醇的合成速率。碳水化合物发酵的主要部位是盲肠和近端结肠，其中底物和细菌的比例比远端结肠大。短链脂肪酸在盲肠和结肠中有效吸收，只有5%至10%通过粪便排出。一旦被吸收，短链脂肪酸在体内的3个主要部位代谢：1）在结肠上皮中，利用丁酸盐作为主要的能量底物。2） 在使用丁酸盐和丙酸盐进行糖异生的肝细胞中，也吸收了大部分产生的可用于脂肪生成的醋酸盐。3） 从醋酸盐中产生能量的肌肉细胞。

肥胖小鼠盲肠中短链脂肪酸产量增加，粪便能量含量降低，这一发现支持了“肥胖微生物群”增加能量收集的理论。Turnbaugh等人[11]对此假说进行了一项开创性的研究，他们比较了从遗传性肥胖小鼠（ob/ob）和野生型同窝动物盲肠采集的粪便样本。粪便样本显示ob/ob小鼠的厚壁菌相对丰度增加。两周后，ob/ob盲肠粪便样本中丁酸盐和乙酸盐的浓度增加，量热法显示，ob/ob小鼠粪便中的剩余能量明显低于瘦肉仔。本研究中的宏基因组分析支持致肥粪便微生物群富含参与不可消化多糖发酵的酶。此外，在ob/ob小鼠中产甲烷微生物（古菌）增加，这是众所周知的提高发酵效率。一旦通过管饲法将ob/ob粪便微生物群移植到无菌小鼠体内，粪便样本中的厚壁菌群增加，体脂也有少量增加。这些发现提示，肥胖症的发展能力可能通过粪便移植传播，这意味着微生物组是肥胖症发展的一个重要因素。然而，几次试图将短链脂肪酸产量的增加与物种水平的特定变化联系起来的尝试表明，这些研究缺乏一致性。

越来越多的证据表明，微生物能量生产/吸收的增加是肥胖的主要原因。首先，有证据表明，粪便微生物移植后短链脂肪酸产量的增加可能只是暂时的。例如，虽然Murphy等人复制了盲肠中短链脂肪酸的增加，但他们研究中的短链脂肪酸水平在第6周恢复正常。此外，仅在ob/ob小鼠中观察到短链脂肪酸增加，而在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中未观察到。DIO小鼠盲肠壁厚壁菌的相对比例增加，但令人惊讶的是，他们的粪便样本显示粪便能量排泄量持续增加。在本研究中，粪便短链脂肪酸和粪便能量排泄均与厚壁菌或拟杆菌的相对比例无关。此外，在人类和动物研究中，高脂肪和高热量饮食与粪便样本中能量和短链脂肪酸含量的增加有关。有人提出，这种代偿机制的目的是减少体重增加时，暴露在高热量饮食。

在啮齿类动物的研究中已经报道了肠道微生物群相关的营养吸收增加的其他可能机制。高脂饮食与丹毒菌的增加有关，丹毒菌是厚壁菌中的一类，更具体地说，是分枝梭状芽胞杆菌。在无菌小鼠中，分支梭状芽胞杆菌已被证明能促进饮食诱导的肥胖。在这些研究中，还发现分枝梭状芽胞杆菌可增加空肠粘膜葡萄糖转运蛋白2（Glut2）和回肠粘膜脂肪酸转位酶（CD36）的表达，两者都可

2、导致碳水化合物和脂肪的吸收增加。

产甲烷古菌通过去除其最终产物H2来提高细菌发酵的效率。对产甲烷古细菌、史密氏甲烷短杆菌和/或B.thetaiotaomicron定殖的生态型小鼠的研究表明，与这两种微生物共定殖可提高碳水化合物发酵效率，这一过程可能导致体重增加和肥胖。然而，人类对史密斯菌的研究还没有证实这种微生物与肥胖的关系。

Schwiertz等人发现，正常瘦、超重和肥胖志愿者粪便样本中的短链脂肪酸浓度存在显著差异。在这些研究中，肥胖受试者粪便中的短链脂肪酸浓度比瘦志愿者高20%以上。超重和肥胖志愿者的粪便中短链脂肪酸中丙酸的比例也高于瘦肉志愿者的粪便。尽管BMI与丙酸盐的产生有关，但短链脂肪酸的产生并不伴随着微生物群组成的变化。尽管这一发现很有趣，但这项研究有几个局限性，包括在粪便中测定短链脂肪酸，而不是在近端结肠（主要产生短链脂肪酸的部位）中，而且这是一个横断面样本，不能控制饮食和短链脂肪酸的吸收。因此，这些结果并没有反映出能量收获的增加，而只是证明了短链脂肪酸产生/排泄的增加。与肥胖可能是短链脂肪酸产生和吸收增加的结果这一假设相反，将瘦人的粪便微生物群移植到代谢综合征受试者体内与胰岛素抵抗改善相关，而不改变体重和饮食。这项研究还表明，短链脂肪酸产量增加，特别是丁酸盐。在动物模型中，补充丁酸盐可以改善葡萄糖代谢、增加能量消耗和减少肥胖。此外，丙酸盐也被证明能增加动物和人类的饱腹感。