吡喹酮的发现及我国的贡献

       血吸虫病是一种流行于热带和亚热带的人畜共患寄生虫病。据报道全球有76个国家和地区流行血吸虫病，感染者达2亿人。血吸虫严重威胁人类健康和生命，我国血吸虫区曾经流传一些悲惨的民谣:“爹死无人抬、妈死无人埋、孤儿满村走、良田长湖柴“；“身无三尺长,脸上干又黄,人在门槛里,肚子出了房”；“有女莫嫁蓝田郎,头年做新娘,二年守空房”，这些民谣反映出血吸虫病感染者的凄凉境况。

血吸虫病晚期，血吸虫病虫卵和毒素广泛损害肝脏，形成腹水，民间称作”大肚子病“，”水臌病“

背景

1937-1938年，Kikuth 等研制成了小鼠曼氏血吸虫病动物模型，这使得研究人员可以进行大量的抗血吸虫的药物筛选。随后筛选了hycanthone、oxamniquine  、niridazole,  metrifonate 等药物，但这些药物疗效有限而副作用却很大。因此，人类寻找更合适的抗蠕虫病的药物仍在继续进行。

吡喹酮的发现

1972年英国辉瑞公司的Baxter CA和Richards HC【1】报道吡嗪并喹啉衍生物（Derivatives of 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino(1,2-a) quinoline，从45中化合物中筛选出来的）具有抗曼氏血吸虫作用。1973年德国拜耳公司发现含”吡嗪并异喹啉“的化合物具有抗血吸虫作用，随后该公司与默克公司合作合成了一系列”吡嗪并异喹啉衍生物“，意图从中筛选更好的抗蠕虫药物。1975年Thomas等报告了对这些合成物的初步测试结果：吡喹酮(药名praziquantel, 内部编号EMBAY 8440, 英语名称Biltricide)的抗血吸虫的效果最突出。1976开展动物实验，1977年各种动物实验进一步扩大: 小鼠、大鼠、兔子、狗、猪、猴子等等。动物试验表明吡喹酮对曼氏、埃及、日本血吸虫均有很好的杀灭作用，而且毒性较小。1978年开展了大量的临床实验，结果证实吡喹酮口服制剂具有高效低毒的优点[1-46]。与此同时，为了迅速取得吡喹酮治疗血吸虫病的临床药理学研究资料,1977年世界卫生组织和西德拜耳药厂进行了合作在巴西、日本、菲律宾和赞比亚开展了该药临床试验，证实其为一种高效副作用小的药物。1980年德国默克公司将吡喹酮以商品名Cesol上市，又名Biltricide。纵观药物发史，一次就能找到的神药并不多，很多药物都是先发现一点点药物作用的迹象，然后循着科学思路，经过各种分子改造等而得到的，很显然吡喹酮的发现也是这样的套路。

我国的贡献

     我国是血吸虫病的重灾区，对血吸虫病的预防和治疗药物的开发研究不遗余力。我国学者一看到吡喹酮治疗血吸虫病的报道，职业的敏感使他们意识到吡喹酮意义重大，立即引起高度重视。1978年，杨元清、王根法、陆颂慈、范本伦、肖树华等在《国外医学参考资料(寄生虫病分册)》对吡喹酮进行报道。他们并不仅仅停留在报道上，而且进行了动物实验研究。1979年杨元清等在《中国医学科学院学报》报道应用吡喹酮进行了小鼠及家兔的动物实验，范必勤在《江苏医药》通报了口服吡喹酮治疗黄牛日本血吸虫病研究。1980年除动物实验之外，临床研究的报道也陆续出现。上海市吡喹酮临床协作组报道了吡喹酮治疗日本血吸虫病485例临床观察，朱汉华等报道了吡喹酮不同剂量治疗血吸虫病临床观察，吴维督等报道吡喹酮治疗日本血吸虫病162例心电图分析。我国的这些实验是对世界吡喹酮实验的验证和深化，提供了更多更坚实的实验数据和临床资料。由于我国政府的大力支持和我国科研工作者的努力，1982年我国将吡喹酮正式投放市场。我国从药物合成，到动物实验，到临床试验，只用了四年多时间，只比世界上条件最好的德国拜耳公司晚二年。这不是天上掉馅饼，也不是历史的必然，而是我国科技人员站在巨人肩膀上披荆斩棘换来的。

      吡喹酮(Praziquantel，Biltricide)为广谱抗吸虫和绦虫药物。适用于各种血吸虫病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、姜片虫病以及绦虫病和囊虫病。吡喹酮是世界卫生组织推荐使用的血吸虫病病原学治疗首选药物。吡喹酮是血吸虫的克星，其出现彻底改变了血吸虫病的治疗状况。上海市吡喹酮临床协作组报道治后1、3、6个月随访,粪孵阴转率分别为100％、99.6％和99.2％。杭盘宇、宋鸿焘等报道在经过多年反复化疗后形成的中低度 疫区，对目标人群进行化疗，粪检阴转率仍高达 95%-100%。在吡喹酮发现之前曾应用锑剂治疗血吸虫病，其缺点为经治疗者仍有20％-40％复发，且毒性很大，反应很多，严重者可以致死。吡喹酮出现之后，锑剂很快就退出了。

       吡喹酮治疗血吸虫病非常有效，仅仅服药一到四天就可以成功治愈。慢性血吸虫病服药1-2日，急性血吸虫病服药4日。鉴于吡喹酮对血吸虫病的极佳疗效，以及一些国家地区血吸虫病的极大降低和消除，2012年世界卫生组织对血吸虫病设定的目标是“到2020年控制（聚集在所有监测点的重度感染率<5%)，到2025年消灭（聚集在所有监测点的重度感染率<1%)”。最近英国伦敦卫生与热带医学院Arminder K. Deol研究组对此进行了评估，相关论文于2019年12月26日发表在《新英格兰医学杂志》上，除尼日尔外，其他8个国家项目均在两轮及以下便达到了疾病控制的目标。2020年马上就要到来，2025年也不远了，我们衷心希望我们的世界是一个“没有血吸虫病的世界”。在此，我们祝愿这一目标早期实现！

 the World Health Organization (WHO) set ambitious goals of control of this debilitating disease and its elimination as a public health problem by 2020 and 2025：“a world free of schistosomiasis”.

【1】Baxter CA, Richards HC.Schistosomicides. 2. Derivatives of 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino(1,2-a) quinoline.J Med Chem. 1972 Apr;15(4):351-6.