陈志奎，林振湖

肝癌是最常见的10种恶性肿瘤之一，经过多年的不懈努力，肝癌的诊断、治疗均取得巨大的成就，但也不是尽善尽美。本文盘点了肝癌研究的难点并展望。

肝癌研究中的难点

①虽然小肝癌的诊断方法已取得飞速的发展，但AFP阴性的肝癌肿瘤标志物的研究仍未有突破性进展；

②虽然影像学的进步使越来越多的小肝癌得以发现，但对肝内小结节的定性诊断及鉴别诊断仍值得进一步深入研究；

③肝癌的局部治疗方法繁多，但目前很多治疗仍缺乏规范化，导致疗效不一，使医务工作者或患者难以选择；

④绝大多数的大肝癌及晚期肝癌整体疗效不佳，但目前尚未找到疗效确切、不良反应小的化疗方法，各种方法的综合治疗经验与模式仍需进一步探索，特别是中西医结合治疗肝癌尚未得到应有的重视，生物靶向治疗肝癌的可行性还需进一步科学评价；

⑤门静脉癌栓是影响肝癌预后的一个极为重要的因素，现有的治疗方法较多，都各有优点及不足之处，但仍未取得明显的疗效；

⑥由于肝癌的生物学特性等原因，无论采用何种治疗方法，其复发率仍相当高，尤其是肝内早期复发是造成生存率低的重要原因，但复发转移的机制仍未明了，尚未在众多可能导致复发的因素中寻找到导致复发的直接因素；

⑦肝癌患者原伴有的疾病如肝功能损害、肝硬化、糖尿病、高血压等继续治疗未得到足够的重视。

目前肝癌的治疗是以外科手术切除为主，结合肿瘤局部消融、经皮肝动脉栓塞化疗、放疗等多种方法的综合治疗。我国大多数肝癌患者是在乙型肝炎、肝硬化的基础上发展而来，确诊时多处于疾病中晚期，患者肝功能不好，或肝癌呈多结节性，故仅约15%肝癌患者可以从外科手术获益。研究表明，约65%以上的肝癌伴有各级门静脉分支的癌栓，约40%小于2cm肝癌已经存在门静脉侵犯。门静脉癌栓目前仍缺乏有效的治疗方法，严重影响了肝癌患者预后，也是肝癌患者5年生存率无法得到根本性提高的重要原因之一。虽然肝癌的治疗还存在瓶颈，但我们相信，在广大医务工作者的努力下，会在不久的将来取得突破性的进展。自20世纪80年代起，有关肝癌靶向治疗的研究逐渐兴起，至今已经发展为器官、细胞及分子水平的靶向治疗。肝癌器官水平的靶向治疗主要指在各种影像技术引导下的肿瘤局部消融治疗，包括物理消融与化学消融治疗，可以最大限度原位灭活肿瘤组织，同时保护正常重要组织结构免受破坏，已经广泛应用于临床，并且取得良好的疗效，但对于晚期病例则属于姑息治疗，远期疗效欠佳。

肝癌的细胞水平靶向治疗指利用某些细胞具有靶向肿瘤的特性，直接实施免疫攻击或作为受体细胞携带病毒载体、外源基因进行治疗，包括一些免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞、自然杀伤细胞等。但目前细胞水平的靶向治疗技术仍不成熟，许多关键问题仍有待于进一步研究。

分子水平的靶向治疗被认为是最有发展前景的肿瘤治疗新方法。

目前研究较多的肝癌分子水平靶向治疗主要包括偶联特异性肝靶向分子的肝靶向抗癌药物治疗及直接针对肝癌细胞生物大分子的分子靶向治疗。肝靶向抗癌药物有抗体介导的免疫靶向治疗药物和受体介导的肝癌靶向药物。国家一类新药利卡汀是I与美妥昔单抗的偶联物，经肝动脉插管到肝固有动脉或肿瘤供血动脉后注入药物，可与分布在肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合，将其荷载的放射性碘输送到肿瘤部位，具有一定的抗肝癌作用，但价格比较昂贵，今后仍需积累较大量的临床研究资料以进一步评价其疗效。

受体介导的肝靶向抗癌药物以肝细胞表面存在的特异性结合受体为靶标，将抗癌活性药物与受体的特异性配体偶联形成抗癌复合物。目前研究较常用的受体有去唾液酸糖蛋白受体、甘露糖受体、脂蛋白受体、甘草酸/甘草次酸特异性受体等。受体介导的肝癌靶向治疗可明显提高肝脏的药物浓度，并且可促进药物通过受体内吞途径进入细胞内。但由于上述受体不仅分布在肝癌细胞表面，同时也分布于正常肝细胞表面，因此，受体介导的肝靶向治疗在杀伤肝癌细胞的同时，亦可能损伤正常肝细胞。

机体正常组织的血管内皮间隙多小于100nm，而恶性肿瘤组织的血管内皮间隙明显增宽，可达700nm，因此，利用纳米技术制备粒径介于正常组织与肝癌组织的载药纳米粒可将抗癌药物靶向转运到肝癌组织。福建医科大学附属协和医院超声科实验室制备了靶向去唾液酸糖蛋白受体的多西他赛高分子共聚物纳米粒，粒径约200nm，联合超声辐照肿瘤组织产生的热效应、空化效应、机械效应等，使肿瘤血管扩张，通透性加大，进而促进纳米药物转运到肝癌组织，具有物理靶向肝癌的效果。此外，超声生物效应可提高肿瘤细胞膜通透性，促进药物进入肝癌细胞内，具有生物、物理双重靶向的治疗效果，并且可保护正常肝组织免受化疗药物的损害。

肝癌分子靶向治疗是指针对肝癌发生、发展过程中的某些关键的生物大分子，通过特异性阻断细胞信号转导，改变肿瘤细胞的生物学行为，或通过阻断肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。目前用于肝癌分子靶向治疗的靶点主要有Raf/MAPK/ERK传导通路、血管内皮生长因子受体、表皮生长因子受体等。索拉非尼是首个主要针对Raf激酶的口服多靶点抗肿瘤药物，为晚期肝癌患者带来了一线曙光，但其客观疗效仍较低，且药物价格较昂贵。相信随着对肝癌病因、发病机制的深入研究，更多治疗靶点与靶向药物的发现，肝癌分子靶向治疗会拥有更加诱人的应用前景。

超声微泡介导的肿瘤靶向治疗是一种新兴的多学科交叉的肿瘤治疗新方法。

超声微泡介导的肿瘤靶向治疗，将抗癌药物或基因连接到微泡表面或包载于微泡内，静脉注射后，在肿瘤局部进行超声辐照，使载药微泡在肿瘤部位定点释放药物，同时，利用微泡破裂增强的超声生物效应促使药物进入肿瘤细胞内，达到靶向治疗的效果。但目前研究较多的多为脂质微泡造影剂，粒径约3μm，难以透过血管内皮间隙，同时脂质微泡体内半衰期短，无法达到真正的肿瘤靶向治疗作用。液态氟碳纳米粒为肿瘤超声分子诊断与靶向治疗开拓了崭新的思路，含液态氟碳的纳米粒可通过血管内皮间隙达到肿瘤细胞，通过纳米粒表面偶联的抗体或配体与肿瘤细胞结合，再通过超声辐照等方法使液态氟碳发生相转变，转变成惰性气体，使纳米粒粒径变大，变成超声造影可见的微米级造影剂，并且在肿瘤局部释放药物，可达到肿瘤超声分子靶向诊断与治疗的效果。

本文由刘四旦摘编自林礼务、薛恩生主编《超声介导化学消融治疗肝癌》一书。《超声介导化学消融治疗肝癌》在原发性肝癌及门静脉癌栓的诊断与超声介入治疗方面提供了大量的资料，重点介绍超声介导化学消融治疗肝癌的方法、操作要点、注意事项及不良反应的处理等，并对特殊部位的肝癌、严重肝硬化合并肝癌、老年肝癌患者等超声介导化学消融方法与注意事项等做了较深入的介绍。

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