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一个“重磅炸弹”级药物的演义 ——“阿瓦斯汀”的诞生、上市、

已有 7561 次阅读 2010-10-8 13:58 |个人分类:生活点滴|系统分类:观点评述| 阿瓦斯汀, 抗体产业, 老年性黄斑变性, AMD, avastin

关于阿瓦斯汀药物不良反应的事件真相已经公布,似乎该事可以做个了结。但是22日,素有“小诺贝尔奖”的之称的“克拉斯”奖授予了阿瓦斯挺的发明者费拉拉。

关于此事,我觉得挺有意思。

1、 国家药监局的结果看似已经水落石出,但是,这并不是事件的终结。我相信,处于自身利益的考虑,基因泰克是不会主动申请阿瓦斯汀的眼科适用症。临床上,面对高额的药价,和失明的危险,还是会有病人选择阿瓦斯汀用于治疗AMD。

2、 该事件关注虽然已经降温,但是,费拉拉的获奖,倒是给我一个思路,就是从假说、到药物、再到市场,这样纵向的看待问题,阿瓦斯汀成为从假说到假药的演绎。,医药界是怎么开发、培育重磅炸弹级的药物,这个问题说起来都饶有趣味的。

3、由于我自身是做抗体药物的,曾重点关注阿瓦斯汀这个品种。所以里面的一些掌故了解比较多。对于该问题,我的观点是,唯有医药产业自身的发展,尤其是民族抗体产业的崛起,才是觉得此问题的最终出路。而这恰是媒体所忽视的背后答案。

于是写了一篇文章,已经刊登在本周南方周末了,由于写作时间紧张,存在部分笔误,如适应症与适用症等。甚至费拉拉的图片,报社也用错了,在此致歉。
不过文章的思路,和观点还是说清楚了,觉得有道理,请加分投票,欢迎灌水和拍砖
以下为修订版

一个“重磅炸弹”级药物的演义
——“阿瓦斯汀”的诞生、上市、与临床应用
2010年9月20日,美国拉斯克(Lasker)临床医学奖授予了基因泰克(Genentech)公司的科学家费拉拉(Napoleone Ferrara)。拉斯克奖在医学界的声望仅次于诺贝尔生理医学奖。获得该奖的科学家,又有半数数年后染指诺贝尔奖。因此,该奖也被称为“诺贝尔奖的风向标”。
费拉拉获此殊荣的原因是,发现了促进血管生长的“血管内皮生长因子”(VEGF),并以此为药物靶点,先后开发出用于治疗转移性癌症的贝伐单抗(Bevacizumab,商品名:Avastin),和用于治疗老年黄斑变性(AMD)的兰尼单抗(ranibizumab,商品名:Lucentis)。尤其是后者能够显著提高患者的视力。而在此前AMD病在临床上近乎绝症,绝大部分病人都难逃失明的厄运。兰尼单抗的问世,使得AMD这一临床绝症有了治愈希望,目前,仅在美国每年就有一百二十万的AMD患者使用兰尼单抗,并且该药在临床上已经取得巨大的成功。
更为重要的是,费拉拉所研制的贝伐单抗和兰尼单抗,在临床上验证了数十年前,美国科学家福克曼提出的“通过抑制血管生长来遏止肿瘤增生”的假说。目前,癌症的“抗血管内生疗法”已经成为继放化疗外,使用最为广泛的治疗策略。作为此疗法的践行者,费拉拉获此殊荣当之无愧。
饶有趣味的是,此时在国内关于“阿瓦斯汀药物不良反应”的事件刚刚平息。“阿瓦斯汀”正是上文所说贝伐单抗的商品名。2010年9月3日,上海第一人民医院116名AMD患者使用“阿瓦斯汀”,有61人出现“眼内炎”。事件一经披露,媒体纷纷质疑:“阿瓦斯汀”本是治疗直肠癌的药物,何以被用做治疗眼病?随后,又有眼科专家指出,“阿瓦斯汀”用作说明书标示外的眼科治疗由来已久,并且科学研究表明该药是安全有效的。患者出现的“药物不良反应”可能是由于“阿瓦斯汀”在分装过程遭受污染所致。
但事件的最终结果却让人大跌眼镜,9月22日上海药监局宣布,此次在临床上引起药物不良反应的“阿瓦斯汀”系“假药”,10月3日相关责任人遭到刑拘

从假说到药物

早在一千多年前,人们就已经意识到,是血液供给机体赖以生存的营养。1973年,美国科学家福克曼发现,肿瘤增生的过程伴随着新生血管的形成。福克曼由此进一步提出假说,如果促使新生血管形成的生长因子被遏止,癌变组织形不成新生血管。那么,癌细胞则会被活活“饿死”。这种假说区别于以往的手术、放化疗等保守疗法。数十年后,以此假说为基础的“癌症抗血管内生药物”问世,并在临床上取得不俗的表现。
福克曼也因为提出“肿瘤血管生成”学说,被《时代周刊》誉为“最有希望治愈癌症的科学家”。但是,当时的技术条件下,分离出促进血管新生的生长因子并不容易。从1973年福克曼提出假说,到1983年其分离出了成纤维细胞生长因子,整整花费了十年时间。
与此同时,加利福尼亚大学的博士后费拉拉也在从事着相同的工作。在试验中,费拉拉惊奇的发现,牛脑腺的提取物可以促进血管细胞系的生长。于是他推测,一定是牛脑腺中的某种生长因子在起作用。
1988年,费拉拉入职基因泰克公司后,继续从事此方面的研究,并于1989年成功的分离了这种生长因子。因为这种生长因子只对血管内皮细胞起作用,所以,费拉拉命名该生长因子为“血管内皮生长因子”(VEGF)。从此,费拉拉开始以VEGF为药物靶点,验证并实践费拉拉提出的“肿瘤血管内生”假说。
1993年,费拉拉制备了VEGF的鼠源性抗体,该抗体可以与VEFR特异性结合,使其失去生理功能。在体外实验中,鼠源性抗体可以显著抑制数种人类癌细胞系的生长。由此,VEFR抗体的临床应用价值开始显露。
为了降低鼠源性抗体的免疫原性,费拉拉将鼠源抗体的骨架换做了人源抗体IG1的部分。这样既可以保持抗体对VEGF的中和能力,又避免了“异源”抗体进入人体后引起的免疫排斥。这种“人源化”抗体就是上市后被业内人士称为“重磅炸弹”级药物的‘阿瓦斯汀’。
阿瓦斯汀区别于已有抗癌药物,以VEGF为药物靶点,加之抗体的特异性结合能力,使其临床疗效显著。在人体试验中,即使对于晚期的癌症患者,注射阿瓦斯汀也可延长寿命数月。
此外,1994年当费拉拉将研究领域转向眼科疾病时,他惊奇的发现诸如老年黄斑变性等眼科疾病均是由视网膜新生血管造成,于是费拉拉开始将VEGF抗体应用于AMD病症。费拉拉将“阿瓦斯汀”的全抗体分子结构进行简化,保留能够中和VEGF的抗体片段,同时将给药途径由静脉注射改为玻璃体直接注射,由此成就另一抗癌药物“兰尼单抗”。
临床试验表明,病人在玻璃体内注射0.5mg的兰尼单抗,可以显著提高患者视力。而没有使用该药的对照组,多数病人两年后失明。2006年,“阿瓦斯汀”的孪生姊妹“兰尼单抗”被美国药监局批准用于治疗顽疾——老年黄斑变性。
从福克曼提出“肿瘤血管内生”假说,到费拉拉研制出抗癌药物“阿瓦斯汀”、“兰尼单抗”。期间历时三十余年。福克曼在基础研究中大胆的假说,最终成就了癌症治疗策略***性的改变。因此,大家一度认为福克曼可能会荣膺诺贝尔医学奖的殊荣。遗憾的是,福克曼2008的去世,使这种可能变为泡影。本年度的拉斯科奖最终授予了“肿瘤血管内生”假说的后来践行者——费拉拉,这既是对该学说的最高肯定,也是对已逝去的科学家福克曼的一种褒奖。

饱受争议的“重磅炸弹”
“阿瓦斯汀”作为FDA批准的首个抗血管内生抗体,上市伊始就表现不俗。2005年,仅在美国市场销售额达15亿美元,2006年销售额激增到24亿美元。医药界习惯于称谓年销售额过10亿美元的药物为“重磅炸弹”级药物。而阿瓦斯汀一经问世,就成为投向医药产业的重磅炸弹。
除了目前的数种转移性肿瘤如结肠癌等,基因泰克公司还积极的开发“阿瓦斯汀”的其他临床适用症,目前该药正在针对40多种的癌症进行临床试验。考虑到阿瓦斯汀的巨大盈利空间,业内人士预言2014年,“阿瓦斯汀”将成为市场上销售收入最多的药品,比肩辉瑞公司“超级重磅炸弹”——“立普妥”。后者曾是历史上第一个年销售收入过百亿美元的药品。
而“阿瓦斯汀”的孪生姊妹“兰尼单抗”,由于临床效果显著,目前已经成为治疗AMD病症的首选药物。年销售额也已经达到“重磅炸弹”的标准。
一方面阿瓦斯汀在市场上开始畅销,并成为罗氏公司最赚钱的药物。另一方面,对于其疗效以及高昂的价格,人们也争论不休。临床研究表明,“阿瓦斯汀”不能彻底治愈癌症,它只能延长病人数月的寿命,但是为此,病人每年需要承担数万美元的治疗费用。即使在美国本土,高昂的费用也让病人和保险公司不堪重负。为此,许多机构呼吁“阿瓦斯汀”价格下调。迫于压力,2007年基因泰克公司就曾主动下调“阿瓦斯汀”的售价。
今年7月,美国药监局又取消了基因泰克公司关于“阿瓦斯汀”治疗乳腺癌的临床适应症。“阿瓦斯汀”这一市场上最为畅销的抗癌药物是否真的疗效显著,再次引起人们的普遍关注。

标识外的“适应症”

每种药物在临床上使用,所针对的病症都是有严格限制的,这被称为药物的“适应症”。截止到目前,FDA批准的“阿瓦斯汀”的临床适应症,包括转移性结肠癌(mCRC)、小细胞分子肺癌(NSCLC)、角质母细胞瘤(GBM)、和转移性肾癌等。
“阿瓦斯汀”的临床适应症并不包括治疗“老年性黄斑变性”。但是临床上,“阿瓦斯汀”问世不久就开始作为“兰尼单抗”的替代品,用于治疗AMD病症。这是因为AMD病症是由VEGF诱发的视网膜增殖引起的。而阿瓦斯汀又是该病特效药“兰尼单抗”的全抗体分子。相同的药物靶点、相似的分子结构,决定了阿瓦斯汀在临床上治疗AMD病症是有效的。而今年6月,国外又有报道“阿瓦斯汀”成功的治疗了一例“玻璃视网膜病变”患者。
但是,阿瓦斯汀单剂量售价为42美元,而兰尼单抗的售价则高达1593美元。相同的疗效,不同的价格。因此,病人选择“阿瓦斯汀”也在情理之中。
阿瓦斯汀的药物作用机制是抑制体内的血管细胞形成,因此,使用“阿瓦斯汀”的药物最主要的不良反应是,会导致伤口愈合缓慢,严重时会发生肠胃穿孔。除此之外,长期服用阿瓦斯汀还可能引起中风、高血压等不良反应。治疗AMD本不在“阿瓦斯汀”说明书所标示的适应症范围内,“眼内炎”更不是“阿瓦斯汀”可能引起的“副作用”,因此,国内普遍流传的“阿瓦斯汀药物不良反应”之说本身就不科学。
虽然,在国外也存在这样的说法,“阿瓦斯汀与兰尼单抗,两者之差仅是价钱”。但是,阿瓦斯汀用作眼科治疗,毕竟药物分子、给药途径发生了改变。因此存在着以下问题。首先,大剂量的阿瓦斯汀需分装成小剂量使用,阿瓦斯汀制剂中又不含保护剂,这种操作在医院中进行,本身就存在着药品被污染的风险;其次,阿瓦斯汀是全抗体分子,分子量约为兰尼单抗的三倍。这就决定了两者在药物代谢半衰期和药物渗透效果上存在显著差异。更为重要的是,阿瓦斯汀制剂并不是按照眼科用药的标准生产,而眼科用药在其颗粒限制上是有着严格要求的。
既然如此,那么制药公司为什么不开发小剂量的“阿瓦斯汀”眼科用药,或申请阿瓦斯汀的眼科适应症呢?
当知道,兰尼单抗的生产厂家也是基因泰克时,答案就不言而喻了。且不论,开发药物的新型临床适应症,需要重新进行耗资巨大的人体试验。即使阿瓦斯汀的眼科适应症被批准,基因泰克公司得到的也只是,另一重磅炸弹“兰尼单抗”的滞销。
商业利益的作祟使得基因泰克不会主动去开发“阿瓦斯汀”的眼科适用症。甚至,2007年,基因泰克还向美国医生学会发出过公开信,表示反对阿瓦斯汀用于治疗AMD病症。并且,决定不再向制剂公司出售阿瓦斯汀的原料药,以保证“兰尼单抗”的市场份额。
倒是,美国眼科机构自己开始进行两种药物的比较评估,预计该研究报告会在明年公开。今年9月,《自然生物技术》杂志在报道此事时指出:如果研究结果证明,“阿瓦斯汀”在临床可以替代“兰尼单抗”,那么,每年将会为患者节约30亿美元的花销。

“阿瓦斯汀”背后的抗体产业

国内关于“上医阿瓦斯汀系假药”的结论一出,似乎该事件已经盖棺定论。但是,国内临床上面对兰尼单抗高昂的售价,和AMD致视网膜剥离,甚至会导致失明的并发症。利益与风险、疗效与安全,这些问题的抉择不会消失。而且,相信在相当长的时间内,阿瓦斯汀作为兰尼单抗的廉价替代品,用于治疗AMD的现象还会普遍存在。
抗体药物基于抗体与抗原特异性结合的原理,在临床上成为药效显著的“靶向药物”,具备十分广阔的市场前景。
目前治疗性单克隆抗体的市场份额,已经占到了治疗性重组蛋白市场份额的“半壁江山”,即使是对于整个医药产业来说,单抗药物也是市场份额增长最快的品种。在FDA批准的26种单抗药物中,有四种(利妥昔Rituxan、英夫利昔Remicade、赫赛汀Herceptin、阿瓦斯汀Avastin)成为销售额超过40亿美元的“超级重磅炸弹”级药物。由于单克隆抗体药物的适应症多为肿瘤等慢性病,患者需要长期大剂量的使用,因此,单克隆抗体的市场容量相对其他治疗性重组蛋白来说,要大很多。我国目前的抗体市场容量要在几十亿元,预计2015年要达到150亿元以上。
相比之下,我国的抗体药物产业尚处于起步阶段,远不能满足市场需求。目前仅有如中信国健、百泰生物等少数几家企业具备规模化生产抗体药物的能力。这其中的原因主要是,抗体药物制备关键技术的落后。
目前,国际主流的抗体药物生产工艺,是通过大规模培养动物细胞,来分泌表达抗体蛋白。我国的抗体产业在工程细胞株构建、动物细胞大规模培养、以及大剂量重组蛋白纯化等环节,与国外产业都存在着“数量级”的差距
技术的落后制约了产业的发展,产业的不兴造成了临床上抗体药物的稀缺与价高。这才是导致“阿瓦斯汀”适应症外使用,以及抗体药物造假的根本原因。
这让人想起了上世纪的青霉素,它作为抗感染用药挽救了无以计数的生命,但是,问世之初价格却堪比黄金。而如今类似青霉素的大宗发酵制品,生产工艺日益成熟。一针青霉素制剂的价格沦为几毛钱。由此可见,唯有医药产业自身的发展,尤其是民族抗体产业的崛起,才是解决此问题的最终出路

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2 刘立 侯成亚

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