诺贝尔奖与免疫学的百年渊源——兼评2011年诺贝尔医学奖

    今年的诺贝尔医学奖评选备格外引人瞩目。这很大原因在于：此前我国女科学家屠呦呦因发现青蒿素，获得本年度拉斯克临床医学奖。拉斯克奖被誉为“诺贝尔奖的风向标”，获此殊荣的科学家，日后会染指诺贝尔医学奖的不在少数。这自然令国人对今年诺贝尔医学奖充满期待。（可删去，屠呦呦与该文联系不大）

    1 0月3日瑞典卡洛琳医学院宣布：三位免疫学家博伊特勒（Bruce A. Beutler）、霍夫曼（Jules A. Hoffmann）和斯坦曼（Ralph M. Steinman），共同获得本年度诺贝尔医学奖。具有戏剧性的一幕是，霍夫曼此前刚刚获得了本年度“邵逸夫奖”医学奖，斯坦曼则不幸运于颁奖前三天溘然离世。

获奖原因在于“免疫识别”

    三位免疫学家获奖的依据是，分别发现“Toll样受体”、及“树突状细胞”的生物学功能。

    颁奖词上免疫学术语，读起来佶屈、晦涩。用通俗的话讲，当外源致病因素（抗原）侵入机体时，机体会做出反应“清除”、“中和”它，这叫做“免疫应答”。有些免疫应答是与生俱来的，被称为先天的“固有免疫”。有些免疫应答是经抗原诱导后，产生的特异性反应，叫做 “适应性免疫”。

    无论是“固有免疫”还是“适应性免疫”，都存在一个免疫系统如何识别“自我”和“非我”的问题，这就涉及到免疫学上的“抗原递呈”的概念。即：只有修饰、加工后的抗原，才能被免疫细胞识别，发生“免疫应答”（删去）。

     博伊特勒和霍夫曼发现了“Toll样受体”，便是识别抗原，激活“固有免疫系统”的受体蛋白。它能给白细胞发出警报（Toll the bell），激活机体的第一道防线，这在真菌、细菌感染的治疗上，有着广阔的临床应用。

     而1973年斯坦曼所发现的“树突状细胞”则是一种专职的“抗原呈递”细胞，能够摄取并加工抗原，递呈给T细胞产生“适应性免疫”。由于它结合抗原的能力很强，外形奇特，如树突状，所以称之为“树突状细胞”。目前，利用树突状细胞的免疫激活能力，开发出的肿瘤疫苗已经开始在临床上使用。斯坦曼本人在2007年诊断出“胰腺癌”后，就尝试了不下三种此类的疫苗。

    面对外来抗原的入侵，机体如何区分“自我”和“非我”，这涉及到免疫学研究的一个核心问题——“抗原识别”。 “Toll样受体”能够激活第一道防线（固有免疫系统），分泌白细胞杀死病菌。随后“树突状细胞”将抗原修饰、加工后，递呈给淋巴细胞，发生特异性的“适应性免疫”，进一步清除、中和抗原。无论是博伊特勒和霍夫曼发现的“Toll样受体”，还是斯坦曼发现的“树突状细胞”，都是在试图解释免疫学的核心问题——“免疫识别”。

    此外，“树突状细胞”也能分泌“Toll样受体”，“Toll样受体”也参与“适应性免疫”反应，两者将机体的两大免疫体系（固有免疫和适应性免疫）联系了起来。

     三人的研究成果，涵盖了免疫学上的两个研究领域——“固有免疫”和“适应性免疫”，一个核心问题——免疫识别，这势必会对免疫学理论的发展产生深远影响。正如本届颁奖词中所言：“三人的研究是人们对于免疫学的认识，发生了革命性的改观！”

免疫学与诺贝尔奖的历史渊源

     算上本届的诺贝尔医学奖，在免疫学研究范畴内所获得的诺贝尔医学奖已经累计到了17次。作为一个年轻的学科，免疫学能够屡获殊荣，这主要源于是其生命科学理论上取得的突破，以及在临床应用上获得的巨大成功。

     在十九世纪，虽然人痘、牛痘可以预防天花，也出现了灭活疫苗（巴斯德的炭疽疫苗、狂犬疫苗）。但是人们只能靠接种疫苗“主动免疫”。对于机体免疫过程的发生原理，毫无认识。

     1901年，首次诺贝尔医学奖就授予了德国人贝林（Emil Von Behring），其发现了“抗毒素”。用动物血清治疗白喉患者取得巨大成功。这也是免疫学上“被动免疫”和“血清疗法”的先河。当初的“抗毒素”便是今天免疫学上的“抗体”概念的雏形。

      1908年，诺贝尔医学奖授予德国科学家欧立希（Paul Ehrlich）和俄国科学家梅切尼科夫（Elie Metchnikoff），前者提出：抗体侧链形成的理论，认为抗体和抗原可以如同如同“钥匙和锁的匹配”，并且发现了补体的效应功能。因此被称为“体液免疫之父”；后者发现巨噬细胞和小噬细胞可以清除病原菌，提出了创立了“细胞吞噬学说”，被誉为细胞免疫之父；体液、细胞免疫学说的形成，也标志免疫学科理论架构的形成。

    此后，诺贝尔医学奖就格外钟情“免疫学”这个年轻学科，基本上免疫学范畴内每一个核心问题的阐释，每一次基础理论突破，都在若干年后荣膺诺贝尔医学奖。

    对于抗体的物质基础，美国科学家埃德尔曼、英国科学家波特研究发现，抗体是四肽组成的免疫球蛋白（1972年诺贝尔奖）。  

    对于抗体多样性的来源问题，从开始的“侧链形成理论”（1908年诺贝尔奖）、发展到“克隆选择学说”（1960年诺贝尔奖）再到相对成熟的“天然选择学说”（1984年诺贝尔奖），最终通过杂交瘤技术（1984年诺贝尔奖）和抗体基因重排规律（1987年诺贝尔奖），得以证明。

    关于病理性免疫应答的问题，里歇（Charles Richet）发现过敏反应（1913年诺贝尔奖），博尔特（Daniel Bordet）发明了组胺药物化学疗法；对于自身耐受的问题，伯内特和梅达沃 （Peter.B.Medawar ） 提出和证明了胚胎期形成免疫耐受的概念（1960年诺贝尔奖），这也为临床上，器官移植中用使用“诱导耐受”抗移植排斥奠定了基础（1990年诺贝尔奖）。

    关于免疫应答的遗传控制，多赛（Jean Dausset）发现人HLA基因和斯内尔（George Snell）发现小鼠的H-2基因（1980年诺贝尔奖），并进一步认识到，是“组织相容复合物”控制这免疫应答的遗传性（1990年诺贝尔奖）。

    而本届获奖的 “TOLL样受体”、“树突状细胞”，则分别解释了“固有免疫”和“适应性免疫”中的抗原识别问题。

    进一步讲，诺贝尔奖不仅见证了免疫学的发展历程，更是划分免疫学若干时期的关键节点。

    在1890年发现“抗毒素”之前，虽然人们已经利用灭活病菌制作疫苗，但是对于免疫发生的原理，毫无所知。此前的免疫学属于“巴斯德微生物时代”，只能称作“经验免疫学”。直到免疫学基本理论（体液免疫学说、细胞免疫学说）的提出，十九世纪上半叶，体液免疫学说的盛行，基于化学结构的抗体研究不断深入，使得初期的免疫学更像是“免疫化学”。1957年“克隆选择学说”的提出和此后抗体基因结构的阐明（利根川进）抗体多样性问题得到了完美的解释。免疫学研究又转向了生物学研究。抗体基因重排规律的解释（1987年诺贝尔奖）、及MHC结构马功能的研究、免疫应答分子机制的研究（1996、2011年诺贝尔奖），现代的免疫学已经进入到“分子免疫学”的层面。

获奖成果的临床应用

    一百多年前，瑞典人诺贝尔作为一位化学家，他深知：解读生命科学奥秘对于人类自身的意义；而作为一位实业家，他更知道：能够将研究成果在医疗实践中应用才是最终目的。这也许是诺贝尔当年设立“医学奖或生理学奖”的初衷。而在生命科学领域理论突破，并能在医疗实践得到广泛应用，也一直是诺贝尔医学奖评选的标准之一。

    今天回头看来，百年来一些诺贝尔奖的免疫学研究成果，基本都做到以上两点。

    “抗毒素”治愈白喉病人，发明疫苗预防黄热病，利用组胺药物治疗过敏反应，根据血型抗原进行输血，抑制免疫排斥进行器官移植，等等。

    除了这些直接用于临床的研究成果外。免疫学对于抗原、抗体、免疫应答过程的研究，也直接催生了现代生物技术药物产业。如今生物技术药物产业中，疫苗、抗体、细胞因子

无不来自于免疫学的研究成果。

     以如今单克隆抗体为例，先是发现免疫反应的物质基础——抗毒素（抗原），成就了第一代抗体——多克隆抗体（抗体血清）。再是明晰抗体化学结构，探讨其生物合成，发明了利用杂交瘤技术制备单克隆抗体。在此技术问世11年（1986年）后第二代抗体药物——治疗性单抗药物（OKT3®，muromonab）在美国上市。此后随着抗体基因重排规律的阐释，“重组抗体”作为第三代抗体逐渐问世。去年，单克隆抗体药物已经成为生物技术药物中的最大类别。而且，目前世界上销售额排名前十的药物，有五种属于单抗药物。

     今年获奖的“Toll样受体”，近年已经成为重要药物靶点，以此开发的药物数种处于临床研究阶段。而以“树突状细胞”为主要成分的肿瘤疫苗Provenge®，在去年4月在美国上市。我们可以乐观的期待，近些年对于“免疫应答分子机制”的研究，能够在肿瘤、感染、自身免疫疾病等临床领域，取得更多的应用。

      回过头来看，获得拉斯克临床奖项的屠呦呦落选，恐不是“失之交臂”。（删去）三位免疫学家获得诺贝尔奖，当是“名至实归”；免疫学第十七次荣膺桂冠，也不必称奇！

      因为，这背后是百年来免疫学的理论不断突破，以及取得、潜在的临床价值。

一百年来免疫学领域获诺贝尔医学奖的研究成果

1.      1901年   Emil Von Behring (1854-1917)    发现抗体及建立血清疗法

2.      1905年   Robert Koch     (1843-1910)   对结核病及结核杆菌的研究

3.      1908年   Paul Ehrlich     (1854-1915)   抗体形成侧链学说

              Elie Metchnikoff  (1845-1916)    免疫细胞学说-吞噬细胞的作用

4.      1913年   Charles Richet   (1850-1935)    过敏反应的研究

5.      1919年   Jules Bordet    (1870-1961)      补体及补体结合反应

6.      1930年   Karl Landsteiner  (1868-1943)     人血型抗原

7.      1951年   Max Theiler     (1899-1972)     发明抗黄热病疫苗

8.      1957年   Daniel Bordet    (1907-  )      用组织胺药物治疗变态反应

9.      1960年   F.M.Burnet     (1899-1985)      克隆选择学说与获得性免疫耐受

              Peter.B.Medawar  (1915-1987)     获得性免疫耐受

10.    1972年   Rodney.R,Porter  (1917-1985)     抗体结构的研究

              Gerald.M.Edelman  (1929-  )     抗体结构的研究

11.    1977年   Rosalyn Yallow    (1921-  )     建立放射免疫分析技术

12.    1980年   Baruj Benacerraf   (1920-  )     免疫应答基因

              Jean Dausset      (1916-  )      人HLA结构

              George Snell      (1903-  )     小鼠 H-2结构

13.    1984年   Cesar Milstein   (1927-  )     单克隆抗体技术及Ig遗传学研究

              Georges.F.Kohler   (1946-1995)        单克隆抗体技术

              Niels.jerne       (1912-1995)    天然选择学说，免疫网络学说

14.    1987年   Susumn Tonegawa  (1939-  )    抗体基因及抗体多样性遗传基础

15.    1990年   joseph E.Murray    (1921-  )      抗移植免疫排斥开展肾移植

               E.Donnall Thomas  (1920-  )      抗移植免疫排斥开展骨髓移植

16.    1996年   Peter.Doherty     (1941-  )         MHC 生物学功能

               Rolf.Zinkernagel  (1944-  )         MHC 生物学功能

17，2011年   Bruce A. Beutler（1957-）          Toll样受体在固有免疫中作用的研究                   Jules A. Hoffmann（1941-）                   Toll样受体在固有免疫中作用的研究             Ralph M. Steinman（1943-2011）               树突状细胞功能的研究

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感谢北京大学免疫学教授 谢蜀生老师（http://bbs.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=615675）对此文的审阅、修改