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组学大数据定义肝癌尿素循环失活新亚型

已有 797 次阅读 2021-9-26 16:34 |系统分类:论文交流

标题:组学大数据定义肝癌尿素循环失活新亚型

组学大数据正在推动恶性肿瘤等重大疾病研究模式的变革,希望从分子水平重新定义肿瘤分型、发现新的治疗靶点。国际上多个国家都先后启动了癌症基因组研究计划,形成了国际癌症基因组联盟(International Cancer Genome Consortium,简称ICGC)等多个国际性研究组织。本研究利用TCGA泛癌转录组数据以及肝癌分子图谱数据库(HCCDB)收录的约4000例临床样本的转录组数据,系统分析了在肝癌里发生异常变化的代谢通路,并结合研究团队自主检测的癌旁、原位癌、癌栓的多组学数据,锁定到在肝癌里显著失活的尿素循环通路。深入分析发现,尿素循环的限速酶CPS1Carbamoyl-Phosphate Synthase 1)在部分肝癌患者中呈现出重度失活的情况,这部分患者的生存期显著的短于平均水平。随后,研究团队用动物模型、类器官、细胞系对CPS1的功能、药物敏感性进行了系统研究,从细胞干性、代谢重塑等方面揭示了CPS1失活亚型的特性。此项研究大约从2015年启动,前后经历了将近6年时间,是组学大数据驱动、计算与实验紧密结合的肝癌研究新范式的一个很好的案例

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此项研究发表于医学领域顶级期刊Hepatology,是上海东方肝胆外科医院王红阳、陈磊团队清华大学自动化系古槿团队长期密切合作的最新成果,吴彤、罗贵娟、连秋宇、隋成军、唐境是论文的共同第一作者。

论文地址:https://doi.org/10.1002/hep.32088

肝癌分子图谱数据库(HCCDB)地址:http://lifeome.net/database/hccdb

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主要贡献点如下:

1、组学大数据驱动锁定研究目标

肝脏是人体最大的代谢器官。首先,利用TCGA的泛癌多组学数据,以及研究团队研发的肝癌分子图谱数据库(HCCDB)中约4000例临床样本转录组数据,系统分析了肝癌特异的代谢模式,发现尿素循环的5个代谢酶均呈现出显著下调的表达模式,其中尿素循环的限速酶CPS120%的临床样本里还呈现出严重失活的情况,并在癌旁、原位癌、癌栓序贯样本中呈现出逐渐下调的特征。CPS1严重失活肝癌患者的生存期显著低于平均水平。


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2CPS1失活肝癌亚型的生物学特征

利用小鼠PDX模型、细胞系实验,发现CPS1可调控肝癌细胞的干性,CPS1高表达的细胞的干性明显降低,进一步研究发现CPS1可抑制肝癌干性的关键转录因子FOXM1的活性。而在代谢重塑方面,CPS1下调引起的尿素循环失活会进一步导致三羧酸循环(TCA)的抑制,而无法正常代谢的过量氨会通过AMPK磷酸化激活脂肪酸代谢(fatty acid β-oxidation,简称FAO)。

是什么导致了CPS1失活?也是利用TCGA的多组学数据,我们观察到CPS1的启动子区域经常发生DNA高甲基化的情况,而且有多个位点的DNA甲基化水平与CPS1的表达呈现负相关。DNA甲基化转移酶抑制剂 Decitabine5-Aza-2'-deoxycytidine)可以在一定程度上恢复CPS1的表达。这些结果表明,DNA高甲基化可能是CPS1表达受到抑制的生物机制。

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3CPS1失活分子亚型的临床诊疗意义

首先,CPS1失活的患者预后显著偏差、肿瘤细胞的恶性程度高。小鼠PDX模型、细胞系模型均表明抑制FAO可以显著抑制CPS1失活的肝癌,FAO抑制剂etomoxir(主要通过抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶CPT-1A)对CPS1失活肝癌有非常好的抑制作用。在肝癌类器官模型中观察到肝癌一线用药sorafenib(索拉菲尼)对CPS1失活肝癌的抑制作用有限,但sorafenibetomoxir两者联用则可起到较好的效果。这说明FAOCPS1失活肝癌亚型的有效靶点,值得进一步深入。

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