标题：组学大数据定义肝癌尿素循环失活新亚型

组学大数据正在推动恶性肿瘤等重大疾病研究模式的变革，希望从分子水平重新定义肿瘤分型、发现新的治疗靶点。国际上多个国家都先后启动了癌症基因组研究计划，形成了国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium，简称ICGC）等多个国际性研究组织。本研究利用TCGA泛癌转录组数据以及肝癌分子图谱数据库（HCCDB）收录的约4000例临床样本的转录组数据，系统分析了在肝癌里发生异常变化的代谢通路，并结合研究团队自主检测的癌旁、原位癌、癌栓的多组学数据，锁定到在肝癌里显著失活的“尿素循环”通路。深入分析发现，尿素循环的限速酶CPS1（Carbamoyl-Phosphate Synthase 1）在部分肝癌患者中呈现出重度失活的情况，这部分患者的生存期显著的短于平均水平。随后，研究团队用动物模型、类器官、细胞系对CPS1的功能、药物敏感性进行了系统研究，从细胞干性、代谢重塑等方面揭示了CPS1失活亚型的特性。此项研究大约从2015年启动，前后经历了将近6年时间，是组学大数据驱动、计算与实验紧密结合的肝癌研究新范式的一个很好的案例。

此项研究发表于医学领域顶级期刊Hepatology，是上海东方肝胆外科医院王红阳、陈磊团队与清华大学自动化系古槿团队长期密切合作的最新成果，吴彤、罗贵娟、连秋宇、隋成军、唐境是论文的共同第一作者。

论文地址：https://doi.org/10.1002/hep.32088

肝癌分子图谱数据库（HCCDB）地址：http://lifeome.net/database/hccdb

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主要贡献点如下：

1、组学大数据驱动锁定研究目标

肝脏是人体最大的代谢器官。首先，利用TCGA的泛癌多组学数据，以及研究团队研发的肝癌分子图谱数据库（HCCDB）中约4000例临床样本转录组数据，系统分析了肝癌特异的代谢模式，发现尿素循环的5个代谢酶均呈现出显著下调的表达模式，其中尿素循环的限速酶CPS1在20%的临床样本里还呈现出严重失活的情况，并在癌旁、原位癌、癌栓序贯样本中呈现出逐渐下调的特征。CPS1严重失活肝癌患者的生存期显著低于平均水平。

2、CPS1失活肝癌亚型的生物学特征

利用小鼠PDX模型、细胞系实验，发现CPS1可调控肝癌细胞的干性，CPS1高表达的细胞的干性明显降低，进一步研究发现CPS1可抑制肝癌干性的关键转录因子FOXM1的活性。而在代谢重塑方面，CPS1下调引起的尿素循环失活会进一步导致三羧酸循环（TCA）的抑制，而无法正常代谢的过量氨会通过AMPK磷酸化激活脂肪酸代谢（fatty acid β-oxidation，简称FAO）。

是什么导致了CPS1失活？也是利用TCGA的多组学数据，我们观察到CPS1的启动子区域经常发生DNA高甲基化的情况，而且有多个位点的DNA甲基化水平与CPS1的表达呈现负相关。DNA甲基化转移酶抑制剂 Decitabine（5-Aza-2'-deoxycytidine）可以在一定程度上恢复CPS1的表达。这些结果表明，DNA高甲基化可能是CPS1表达受到抑制的生物机制。

3、CPS1失活分子亚型的临床诊疗意义

首先，CPS1失活的患者预后显著偏差、肿瘤细胞的恶性程度高。小鼠PDX模型、细胞系模型均表明抑制FAO可以显著抑制CPS1失活的肝癌，FAO抑制剂etomoxir（主要通过抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶CPT-1A）对CPS1失活肝癌有非常好的抑制作用。在肝癌类器官模型中观察到肝癌一线用药sorafenib（索拉菲尼）对CPS1失活肝癌的抑制作用有限，但sorafenib和etomoxir两者联用则可起到较好的效果。这说明FAO是CPS1失活肝癌亚型的有效靶点，值得进一步深入。