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代谢学人--Nature Metabolism 1月刊代谢精选
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代谢学人
Nature Metabolism 1月刊代谢精选
撰文 | 朱爽爽 张俊 仲银召 姚静
校对 | 郭明伟
编辑 | 孟美瑶
最近气温回升
仿佛听到了春天的脚步声
再也不用冻jo jo了
都说每逢佳节胖三斤
贴心的代谢学人送上Nature Metabolism一月刊
肥胖相关前沿研究
妈妈再也不担心我的体重了呢！
同样是狗
差别却那么大
同样是去乙酰化酶
差别也可以很大
比如去乙酰化酶家的明星Sirt1
能够带来代谢益处并延年益寿
本期Nature Metabolism却揭露了
去乙酰化酶的“阴暗面”
发现在脂肪中抑制组蛋白去乙酰化6(HDAC6)
能够提高机体瘦素敏感性
改善肥胖
1、抑制组蛋白去乙酰化酶6恢复瘦素敏感性并改善肥胖新方式
治疗肥胖新靶点：抑制HDAC6，提高瘦素敏感性
中文摘要
脂肪组织分泌的激素瘦素可以减少食物摄入，同时增加能量消耗。在饮食诱导的肥胖中，血液循环中的瘦素水平与肥胖成正比。在这种高瘦素血症的情况下，肥胖的啮齿类动物和人类的脂肪含量会继续增加，并对瘦素的作用产生抵抗。在该研究中，研究人员发现在饮食诱导的肥胖小鼠中，胞质酶组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)的抑制剂可以作为瘦素增敏剂和抗肥胖药物。HDAC6抑制剂，如tubastatin A，以HDAC6依赖的方式减少食物摄入量、脂肪量、肝脏脂肪变性并改善全身葡萄糖稳态。机制上，对外周HDAC6的抑制促进了中枢瘦素敏感性，而中枢抑制则不起作用。此外，在瘦素-黑素皮质素中枢回路缺陷的动物(包括db/db小鼠和MC4R基因敲除小鼠)中，tubastatin A的减肥效果会减弱。该研究结果表明存在一种由HDAC6调节的脂肪因子，它可以作为瘦素增敏剂，并揭示HDAC6可作为治疗肥胖的潜在靶点。
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抑制HDAC6，提高瘦素敏感作用机制
蛋白质稳态调节机制包括细胞自噬、热休克反应、泛素-蛋白酶体途径和整合应激反应。而研究表明，蛋白稳态失调与肥胖及代谢性疾病的病理生理学有关。其中，定位于细胞质基质中的组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是蛋白质稳态调节机制的中心组分，而HDAC6与代谢异常的关系仍有待研究。
本文中，作者利用饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠为模型，发现在肥胖小鼠的脂肪组织中HDAC6活性升高，利用HDAC6抑制剂tubastatin A（TubA）能有效逆转肥胖，缓解高瘦素血症诱导的瘦素抵抗，从而降低体重体脂、抑制进食。在机制上，首先，TubA改善DIO小鼠的代谢表型需要瘦素信号介导。其次，TubA通过提高DIO小鼠的瘦素敏感性，从而增强瘦素信号的强度。第三，TubA主要作用于脂肪组织，从而达到减肥效果，并非直接作用于中枢神经系统。此外，TubA抑制HDAC6活性后会促进一种未知的脂肪因子的分泌，从而靶向下丘脑中的瘦素受体。总之，在HFD条件下，脂肪组织中的HDAC6活性显著升高，进而导致小鼠肥胖。但是给小鼠处理TubA后，HDAC6活性下降，一方面提高机体的瘦素敏感性，另一方面促进一种脂肪因子的分泌，从而作用于中枢，二者共同发挥调节代谢的作用。
Histone deacetylase 6 inhibition restores leptin sensitivity and reduces obesity
一作：Işın Çakır，PI：Roger D. Cone
发表单位：Life Sciences Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
Abstract
原文链接： https://doi.org/10.1038/s42255-021-00515-3
你方唱罢我出场
配体受体一家亲
LGR4（也叫GPR48）先前被发现
能够调控白色脂肪棕色化
作为机体重要的信号通路
本期Nature Metabolism关注到
LGR4的配体RSPO2
发现RSPO2由CD142+脂肪前体细胞亚群分泌
其作用于LGR4受体
能够抑制早期脂肪祖细胞的成熟
2、 RSPO2抑制脂肪生成
脂肪生成的功能性调控因子--RSPO2
中文摘要
健康的脂肪组织重塑依赖于脂肪前体细胞的新生脂肪生成和脂肪细胞肥大之间的平衡。新生脂肪生成已被证明可以促进健康的脂肪组织扩张，从而保护机体免受肥胖相关的胰岛素抵抗。在该研究中，研究人员利用小鼠脂肪前体的单细胞RNA测序数据集，定义了不同的脂肪前体细胞亚群的功能和细胞发育轨迹，并进一步阐明了脂肪生成过程的机制和细胞发育轨迹。研究人员发现RSPO2是脂肪生成的功能性调节因子，它由CD142+细胞亚群分泌，通过作用于LGR4受体抑制早期祖细胞的成熟。小鼠血液循环中RSPO2的增加导致脂肪组织肥大和胰岛素抵抗，而男性肥胖患者中的RSPO2水平增加与葡萄糖稳态受损相关。总而言之，这些发现鉴定了一种复杂的抑制脂肪生成并破坏脂肪组织稳态的细胞间交流机制。
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RSPO2-LGR4在代谢中的研究
R-spondin蛋白家族包括4个成员(Rspo1-4)，Rspo蛋白是典型的分泌型蛋白，其N端都具有一段长度为20~25个氨基酸的信号肽。Rspos主要通过激活并协同Wnt/β-catenin信号通路参与对细胞增殖和分化的调控，影响骨骼、肌肉、血管等组织的发育以及肢体和性腺的形成。LGR4 (Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 4,又称为GPR48)是G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor s，GPCRs)家族成员，是具有7个跨膜蛋白和17个富含亮氨酸重复序列的大分子蛋白。其参与多种病理形成和治疗过程，如子宫内膜容受性的形成、肥胖形成、骨质疏松治疗等。研究表明，LGR4的敲除，可诱使白色脂肪向棕色脂肪转换，而其突变可抵抗饮食和瘦素突变诱导的小鼠肥胖并增强机体葡萄糖代谢。LGR4是Rspos的受体，两者结合可刺激Wnt/β-catenin信号通路,而Wnt/β-catenin信号通路在细胞形态与功能的分化及维持、免疫、应激、细胞癌变与细胞凋亡等方面发挥着重要的功能。其中，RSPO2可通过LGR4抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而减轻机体动脉粥样硬化。本文研究中发现，RSPO2可作用于LGR4受体抑制早期祖细胞的成熟，进而改善机体脂质代谢。
参考文献：
[1] Li XY, et al. Development, 2010, 137(1):151-157.
[2]Laurance A, et al. Immunity, 2007, 26(3):371-381．
[3]Wang JQ, et al. J Am Soc Nephrol, 2012,23:281-293.
Identification of a regulatory pathway inhibiting adipogenesis via RSPO2
一作：Hua Dong，PI：Christian Wolfrum
发表单位：Institute of Food, Nutrition and Health, ETH Zurich, Schwerzenbach, Switzerland
Abstract
Healthy adipose tissue remodeling depends on the balance between de novo adipogenesis from adipogenic progenitor cells and the hypertrophy of adipocytes. De novo adipogenesis has been shown to promote healthy adipose tissue expansion, which confers protection from obesity-associated insulin resistance. Here, we define the role and trajectory of different adipogenic precursor subpopulations and further delineate the mechanism and cellular trajectory of adipogenesis, using single-cell RNA-sequencing datasets of murine adipogenic precursors. We identify Rspo2 as a functional regulator of adipogenesis, which is secreted by a subset of CD142+ cells to inhibit maturation of early progenitors through the receptor Lgr4. Increased circulating RSPO2 in mice leads to adipose tissue hypertrophy and insulin resistance and increased RSPO2 levels in male obese individuals correlate with impaired glucose homeostasis. Taken together, these findings identify a complex cellular crosstalk that inhibits adipogenesis and impairs adipose tissue homeostasis.
原文链接:https://doi.org/10.1038/s42255-021-00509-1
始终没搞明白是怎么卡住的
但是Nature Metabolism可是把
支链氨基酸的代谢坏处搞明白了
原来它的代谢产物
也不是啥好角色！
发现支链氨基酸的代谢产物支链酮酸
能够乙酰化PRDM16
从而干扰PRDM16-PPARγ的相互作用
抑制白色脂肪棕色化
3、BCAA-BCKA轴通过PRDM16乙酰化调控白色脂肪棕色化
揭秘支链氨基酸与白色脂肪间新发现！
中文摘要
支链氨基酸（BCAA）和肥胖之间的联系长久以来为人们所熟知，但BCAA代谢在肥胖个体的白色脂肪组织（WAT）中的功能作用仍未可知。在该研究中，研究人员发现脂肪组织敲除Bcat2（Bcat2可以将支链氨基酸转化为支链酮酸(BCKA)）的小鼠iWAT棕色化和产热增加，抵抗高脂饮食诱导的肥胖。从机制上讲，来自BCKA中的乙酰辅酶A能够乙酰化PRDM16(含有PR结构域的蛋白16) K915位点，这会破坏PRDM16与PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ) 之间的相互作用，从而维持脂肪的WAT特性，抑制WAT棕色化。抑制BCKA衍生的乙酰辅酶A可以显著地增加WAT棕色化和能量消耗。相反的，给Bcat2敲除小鼠补充BCKA则能够重现高脂饮食诱导的肥胖。此外，抗高血压药物 telmisartan通过直接结合Bcat2显著抑制Bcat2的活性，导致WAT棕色化增强和肥胖改善，而补充BCKA则能够逆转telmisartan带来的瘦表型。因此，研究人员揭示了BCAA-BCKA轴在WAT棕色化中的关键作用。
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首次手牵手：支链酮酸和PRDM16
支链氨基酸（BCAA）主要在骨骼肌中进行分解代谢，其中支链氨基酸氨基转移酶(BCAT)是分解代谢途径中的第一个酶，该酶催化支链氨基酸的氨基可逆转移到α-酮戊二酸(α-KG)上，并产生谷氨酸和相应的支链酮酸(BCKA)，BCKA包括α-酮异己酸(KIC，酮亮氨酸)、α-酮-β-甲基戊酸(KMV，酮异亮氨酸)和α-酮基异戊酸(KIV，酮缬氨酸)。BCAT反应是可逆的且接近平衡，方向响应于BCAA和BCKA浓度的变化，以及氮供体和受体的有效性。BCKA经氨基化作用可重新转变成BCAA，该生化途径是机体内BCAA的重要来源之一。在一般情况下，大多数BCKA的生成发生在肌肉中，而BCAA的生成则发生在其他组织中，如肝脏、肾脏和肠细胞，并且氨基化的主要氮源是谷氨酰胺、谷氨酸和丙氨酸。
对于BCAA的分解作用包含两步，首先是BCAA在BCAT催化下生成BCKA，接着在BCKA脱氢酶复合体(BCKAD)的作用下，BCKA进行氧化脱羧生成乙酰乙酸、琥珀酰辅酶A，乙酰辅酶A。这里BCKAD包括BCKA脱羧酶，二氢硫辛酰胺酰基转移酶和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶。BCAA与BCKA代谢紊乱将导致枫糖尿症等疾病，如枫糖尿症（MSUD），又称支链酮酸尿症，是一种常染色体隐性遗传病，由于BCKA脱羧酶的先天性缺陷，致使BCKA进一步的分解代谢受阻，因患儿尿液中排出大量KMV，带有枫糖浆的香甜气味而得名。
Prdm16（PR domain-containing 16）是一种140kDa的锌指蛋白，它是促进棕色脂肪细胞分化的转录因子，而白色脂肪细胞中表达Prdm16能促进白色脂肪棕色化。在依赖启动子的情况下，它与各种转录辅因子形成复合物，如通过与PPARγ及PPARγ共激活因子1α和1β（PGC1α/β）结合而激活棕色脂肪相关基因的表达并且抑制白色脂肪基因的表达。此外，棕色脂肪细胞和骨骼肌细胞共同起源于表达生肌决定因子5 (myogenic factor 5, Myf5)的祖细胞，PRDM16基因的过表达可诱导Myf5阳性祖细胞向棕色脂肪细胞分化；相反，PRDM16基因不表达则会使该前体细胞向骨骼肌细胞分化。
参考文献：
[1] Holeček M, et al. Nutr Metab (Lond). 2018 May 3;15:33.
[2] 郭晓强等.生命的化学,2009,29(01):29-32.
BCAA–BCKA axis regulates WAT browning through acetylation of PRDM16
一作：Qi-Xiang Ma，PI：Qun-Ying Lei
发表单位： Fudan University Shanghai Cancer Center & Institutes of Biomedical Sciences
Abstract
The link between branched-chain amino acids (BCAAs) and obesity has been known for decades but the functional role of BCAA metabolism in white adipose tissue (WAT) of obese individuals remains vague. Here, we show that mice with adipose tissue knockout of Bcat2, which converts BCAAs to branched-chain keto acids (BCKAs), are resistant to high-fat diet-induced obesity due to increased inguinal WAT browning and thermogenesis. Mechanistically, acetyl-CoA derived from BCKA suppresses WAT browning by acetylation of PR domain-containing protein 16 (PRDM16) at K915, disrupting the interaction between PRDM16 and peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) to maintain WAT characteristics. Depletion of BCKA-derived acetyl-CoA robustly prompts WAT browning and energy expenditure. In contrast, BCKA supplementation re-establishes high-fat diet-induced obesity in Bcat2 knockout mice. Moreover, telmisartan, an anti-hypertension drug, significantly represses Bcat2 activity via direct binding, resulting in enhanced WAT browning and reduced adiposity. Strikingly, BCKA supplementation reverses the lean phenotype conferred by telmisartan. Thus, we uncover the critical role of the BCAA–BCKA axis in WAT browning.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-021-00520-6
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