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代谢学人——Nature:脂滴如珠散玉盘,脑海无脂思自宽

已有 911 次阅读 2024-5-18 16:11 |个人分类:代谢精读|系统分类:科研笔记

代谢学人

Nature: 脂滴如珠散玉盘,脑海无脂思自宽

撰文| 胡敏 马莹 武霞 张俊 陈江榕 郭明伟 

编辑| 孟美瑶 

校对| 张俊

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背景介绍

阿洛伊斯-阿尔茨海默(Alois Alzheimer)(小编注:阿洛伊斯·阿尔茨海默是德国精神科医师及神经病理学家,他首先发表了“老年痴呆症”的病例,后来并以他的名字命名为阿尔茨海默病。)最初在痴呆症患者的大脑中发现许多胶质细胞显示出脂肪囊(adipose saccules)。后来,该疾病还会出现神经胶质-脂质病理特征和斑块/缠结病理特征,最终被定义为阿尔兹海默病(Alzheimer's disease,AD)。但这种神经胶质-脂质病理特征在AD研究中受到的关注相对较少。最近对通过全基因组关联研究确定的所有AD遗传风险因素进行的一项元分析发现,参与脂质处理和先天免疫的基因,与淀粉样蛋白和Tau处理过程中某些基因一样,在统计学上成为AD遗传风险因素的类别。然而,人们对脂质和先天性免疫在AD风险中所起的作用仍然知之甚少。APOE就是这样一种与脂质相关的AD风险基因,它在AD症患者的小胶质细胞中高度上调,而带有APOE风险变体的人类诱导多能干细胞 (iPS) 衍生的小胶质细胞 (iMG) 有更多的脂滴 (LDs)。老龄小鼠的小胶质细胞会积累脂滴,并且功能失调,称为脂滴积累的小胶质细胞(LDAM)(小编注:a图:年轻和老年小鼠小胶质细胞的电镜结果;b图:来自老年小鼠的海马体,对BODIPY(脂滴)和TMEM119(小胶质细胞)进行染色),在嵌合型人-鼠AD模型中也观察到了LDAM。

先天性免疫诱因(如细菌)与toll样受体结合后,引发脂质合成酶上调,从而在骨髓细胞中形成 LDs。LDs本身具有抗菌特性,是巨噬细胞先天免疫防御的一种进化保守形式。在脱髓鞘小鼠模型和人类 iPS细胞模型中也存在功能失调的小胶质细胞,其中有富含胆固醇的溶酶体和积累的脂滴。但是人类AD脑组织中脂质积累神经胶质细胞状态是否受到脂质AD风险变体(如APOE)的影响,AD中报道的脂质积累神经胶质细胞是否与最近发现的LDAM相似,以及脂质积累神经胶质细胞在AD发病机制中是起良性、保护性还是破坏性作用,这些问题仍不清楚。

拓展阅读

脂滴抗菌机制

脂滴(Lipid Droplets, LDs)在细胞内起着多种生物学功能,包括能量储存、脂质代谢、细胞信号传导等。近年来的研究发现,脂滴在病原微生物感染中的作用远比之前认识的要复杂,它们不仅参与了病原体的复制和增殖,而且在宿主的先天免疫防御中发挥着重要作用。在巨噬细胞中,脂滴表面蛋白PLIN5有助于脂滴和线粒体的紧密接触,从而促进脂肪酸从脂滴转移到线粒体,进行β氧化产生能量(氧化磷酸化)。当免疫激活时,细胞更倾向于采用糖酵解作为主要的能量产生途径,因为糖酵解可以更快速地产生能量以支持免疫反应。此时,PLIN5表达下调,促进了脂滴和线粒体的解耦联,为免疫反应提供了更有利的代谢环境。另一方面,位于脂滴表面的PLIN2可以作为多种免疫相关蛋白的锚定位点,如抗菌肽CAMP等,在病原体识别、炎症反应的调节、以及直接的抗菌作用中发挥重要作用。