星形胶质细胞塑造人类行为、记忆与健康

星形胶质细胞占大脑体积的四分之一，但研究人员直到如今才意识到它们的真正价值。

在光学显微镜下，名为星形胶质细胞的脑细胞呈现星形。图片来源：南希·凯德沙/科学图片库

数十年来，神经科学家的研究几乎完全集中于大脑中一半的细胞。他们认为，神经元是核心参与者，而其他所有细胞都只是无趣的支持系统。

到21世纪10年代，记忆研究人员因巴尔·戈申开始质疑这一假设。一批创新分子工具的出现让她得以探究另一类更神秘细胞——星形胶质细胞的作用，这一发现让她对这些细胞在学习和记忆中的功能更加兴奋。

“一开始，我感觉自己像个局外人，尤其是在学术会议上。”戈申说，她的实验室位于耶路撒冷希伯来大学。“我能想象同事们在想：‘哦，那个研究星形胶质细胞的怪人又来了’。”她说，当时很多人都对此持怀疑态度。

但现在情况不同了。来自多个细分领域实验室的大量研究正揭示出这些细胞在塑造人类行为、情绪和记忆方面的重要性。长期被视为支持细胞的星形胶质细胞，如今正成为健康与疾病领域的关键参与者。

“神经元和神经回路是大脑的主要计算单元，但现在我们清楚地看到，星形胶质细胞对这种计算过程的影响有多深远。”加州索尔克生物研究所的神经生物学家尼古拉·艾伦说，她的职业生涯一直致力于研究星形胶质细胞和其他非神经元细胞（统称为神经胶质细胞）。“现在神经胶质细胞相关的学术会议总是人满为患。”

走出阴影

早在19世纪，科学家就通过简易显微镜发现，哺乳动物的大脑包含两种主要细胞——神经元和神经胶质细胞，二者数量大致相当。

20世纪的技术革新让神经元成为研究热点。对细胞电活动的研究揭示了它们如何构建支撑所有大脑功能的复杂网络。

当神经元被激活时，电信号会以闪电般的速度沿细胞传导，促使突触释放化学神经递质。其中一些神经递质（如谷氨酸）会兴奋邻近神经元，而另一些（如γ-氨基丁酸，GABA）则会抑制它们。20世纪70年代和80年代，膜片钳技术的发展（将电极插入单个细胞以测量离子跨膜流动）让研究人员能够以前所未有的细节探究这种神经传递过程。

相比之下，神经胶质细胞似乎没有电活动，被大多数研究人员视为“无趣的细胞”。一些神经胶质细胞（如少突胶质细胞）负责包裹和绝缘神经元；另一些（如小胶质细胞）构成了大脑的免疫系统。而星形胶质细胞的诸多功能则更难被揭示。

尽管直到21世纪初，关注星形胶质细胞的脑科学家仍寥寥无几，但在此之前已有一些基础性发现¹。在光学显微镜下，星形胶质细胞呈星形，延伸于神经元和大脑微小血管之间。它们能根据神经元活动信号调节血管血流量，并从血液中提取氧气和其他生命必需分子输送给神经元。它们还能清除突触周围的代谢废物，调节突触间隙的离子浓度。此外，星形胶质细胞会摄取神经元周围的谷氨酸，以防止兴奋性回路过度激活，随后将这种神经递质分解，并将其组成成分反馈给神经元。

当细胞内钙运动的测量成为可能时，星形胶质细胞开始展现出更有趣的特性。这些测量发现，星形胶质细胞会利用钙水平的波动相互传递信号，并响应环境中的特定分子（如过量神经递质）与其他细胞通信（见“来自星形细胞的信号”）。与神经元之间传递的信号相比，这些钙信号的传导速度较慢，但却具有重大影响。它们驱动着多种生理活动，包括释放更多信号分子、离子、代谢物和其他影响神经元、其他神经胶质细胞及血管行为的因子。

由于许多信号分子都是神经递质，21世纪10年代，一小部分研究人员开始怀疑星形胶质细胞是否可能参与神经元的超快电信号传递。但在过去十年左右，越来越精确的研究工具揭示了一个不同且更复杂的事实。许多此前只专注于神经元研究的科学家，现在正利用这些工具探究星形胶质细胞在动物生理和行为中的作用。

目前没有证据支持星形胶质细胞参与超快神经传递。相反，越来越明确的是，星形胶质细胞会在比神经元信号慢得多的时间尺度上，协调突触周围环境的分子组成，并根据大脑状态（例如大脑的警觉度或清醒度）调整这种组成。这进而决定了神经元是否会对突触传递的信号做出反应。

显微镜技术的进步揭示了星形胶质细胞与神经元之间的紧密联系。除了星形的核心结构外，星形胶质细胞还具有复杂的分支结构，延伸出称为“小叶”的微小精细结构，宽度仅数十纳米。在这一分辨率下，占所有脑细胞四分之一的星形胶质细胞看起来不太像星星，而更像浓密的球体，它们填满了神经元之间的所有可用空间，且彼此不重叠²。在人类大脑中，单个星形胶质细胞可连接多达200万个突触。此外，不同大脑区域存在不同类型的星形胶质细胞³。

加州大学洛杉矶分校的神经科学家巴尔吉特·哈克说，星形胶质细胞的这种广泛连接在大脑中具有深远影响。“生物学中形态决定功能。”他的实验室开发了许多分子和遗传工具，能够开启或关闭星形胶质细胞中特定的钙信号通路，让科学家能够观察每条通路的功能。

华盛顿州西雅图艾伦脑科学研究所所长、神经科学家曾红葵说：“神经元可能传递驱动大脑功能的信号，但现在很清楚的是，星形胶质细胞通过改变突触周围环境来微调这些信号。这就是为什么了解所有脑细胞（而不仅仅是神经元）很重要。”

生物钟、学习与记忆

例如，星形胶质细胞解决了昼夜节律生物学领域的一个悬而未决的问题。人体的主生物钟位于大脑中一个称为视交叉上核（SCN）的细胞群，它以大约24小时的节律调节生物周期，这个生物钟如何维持其循环回路？“这曾是一个谜。”英国剑桥分子生物学实验室的昼夜节律生物学家迈克尔·黑斯廷斯说。

主生物钟系统几乎完全由释放抑制性神经递质GABA的神经元组成，没有人明白一个显然只是抑制神经元活动的系统如何能产生每日周期。生物钟需要一种反馈机制，使其能够自主产生节律周期，而无需每天依赖外部信号重启。

十年前，在黑斯廷斯实验室工作的博士后研究员马尔科·布兰卡乔读到了一篇关于谷氨酸检测器（一种名为“胶水嗅探器”或iGluSnFR的荧光探针）的文章。布兰卡乔提议使用该检测器来检测团队正在研究的小鼠脑切片中可能存在的谷氨酸。

“我告诉马尔科这会浪费时间，因为根本不会有谷氨酸。”黑斯廷斯回忆道。“幸运的是，他没听我的。”

如今在伦敦帝国理工学院工作的布兰卡乔发现了大量谷氨酸——更令人惊讶的是，他发现谷氨酸水平与GABA水平一样具有节律性。但GABA水平在白天最高，而谷氨酸水平在夜间达到峰值⁴。

“我们很困惑。这些谷氨酸可能来自哪里？”黑斯廷斯说。他们通过文献检索很快发现，来源一定是星形胶质细胞——一种他们以前没太关注过的细胞类型。

这促使研究人员开展了一系列越来越复杂的实验。他们最终得出结论：星形胶质细胞通过白天开启GABA摄取系统、夜间关闭该系统来支持视交叉上核生物钟⁴⁵。

不同类型的星形胶质细胞凭借其数千个分支和小叶，紧密排列填满大脑。图片来源：B.哈克实验室

尤其令人感兴趣的是，有研究揭示了星形胶质细胞如何支持学习和记忆的诸多细微之处。在使用新工具进行的首批关键实验中，戈申和她的团队惊讶地发现，小鼠大脑中的星形胶质细胞如何编码与奖励空间位置相关的信息。科学家发现，当小鼠已经学会在哪里找到水奖励时，随着它接近奖励，其星形胶质细胞中的钙活动会逐渐增加。但当小鼠在新环境中走向相同奖励时，研究人员没有检测到钙活动的增加⁶。这一发现引发了关于星形胶质细胞如何参与空间记忆编码的有趣问题。

今年早些时候，日本和美国的研究团队报告称，星形胶质细胞有助于恐惧启动记忆的稳定和提取⁷⁸。日本理化学研究所脑科学中心的神经科学家永井淳（领导其中一项研究）说，由于星形胶质细胞的信号比神经元的电信号慢得多——有时需要数小时甚至数天才能形成，而不是毫秒级——它们非常适合弥合学习和记忆之间的时间差距。“可以把它们想象成大脑的长曝光相机：它们捕捉有意义事件的痕迹，否则这些痕迹可能会消失得太快。”

由于神经元和星形胶质细胞共同协作处理信息，研究人员开始怀疑星形胶质细胞是否会驱动或加重那些通常被认为是神经元相关的疾病。

哈克对此毫不怀疑。他的团队通过多种技术组合在小鼠身上证明⁹，激活或阻断星形胶质细胞中特定的钙信号可以促进或抑制某些精神疾病的特征行为，包括强迫症。哈克说，星形胶质细胞似乎会修饰驱动这些行为的神经回路，因此可能成为治疗靶点。

星形胶质细胞也可能成为神经系统疾病的治疗靶点，即使它们可能无法提供彻底治愈。哈克的团队重点研究了亨廷顿舞蹈症，这是一种由单个基因突变引起的毁灭性神经退行性疾病，其特征是精神、认知和运动症状。

通过使用该疾病的小鼠模型并分析人类数据，该团队在大脑纹状体的星形胶质细胞中发现了一组在亨廷顿舞蹈症中表达降低的基因¹⁰。这些基因主要参与维持支持神经元的细胞外环境。当研究人员使用分子工具增强小鼠体内其中一些基因的表达时，某些行为得到了纠正。哈克说，这些发现可能与治疗亨廷顿舞蹈症的早期精神和认知症状（包括注意力和规划困难、冷漠和抑郁）具有临床相关性。

“神经元显然是驱动这种疾病的核心，但药物研发人员不应只针对神经元，因为从定义上讲，神经元存在于本身就功能失调的组织中。”他说。

阿尔茨海默病也是如此。这种常见的神经退行性疾病的特征是大脑中存在淀粉样斑块，长期以来已知小胶质细胞参与其中——小胶质细胞会释放炎症分子以试图清除斑块。随着疾病进展，这种炎症变得越来越无效，而炎症本身开始加剧组织损伤。

星形胶质细胞（红色）似乎在阿尔茨海默病中发挥作用。图中显示它们围绕在淀粉样斑块（蓝色）周围。图片来源：B.哈克实验室

伦敦大学学院的神经科学家巴特·德斯特鲁珀和他的团队现在在阿尔茨海默病的小鼠模型中发现，星形胶质细胞和小胶质细胞几乎作为一个整体协同作用，加速这种损伤¹¹。该团队还表明，星形胶质细胞可能在疾病早期（远在斑块形成之前）就参与其中。在这一启动阶段，神经元会出现病理性过度活跃，同时星形胶质细胞中的钙信号会下降。当团队使用分子工具纠正这种钙信号下降时，神经元活动恢复正常，小鼠不再表现出一些早期疾病症状（如睡眠障碍）¹²。

在一项使用另一种阿尔茨海默病动物模型的预印本研究¹³中，戈申的团队激活了星形胶质细胞中的一条钙信号通路。这完全恢复了表现出神经退行性变迹象的小鼠的正常记忆。

科学家们才刚刚开始了解神经胶质细胞和神经元在阿尔茨海默病中相互作用的细节。“但我认为，未来的治疗需要针对所有相关细胞，而不仅仅是神经元，这一点已经很清楚了。”德斯特鲁珀说。

更完善的大脑模型

对星形胶质细胞的关注正逐渐吸引计算神经科学家，他们利用实验数据测试关于大脑工作原理的理论。

芬兰坦佩雷大学的计算神经科学家玛丽娅-莱娜·林内说，大多数星形胶质细胞模型都是小规模的——最多包含约100个星形胶质细胞和神经元。她的团队与德国于利希研究中心的科学家合作，构建了迄今为止最全面的星形胶质细胞模拟器，整合了来自不同来源的分子、细胞、形态学和连接性数据。科学家们已将该工具整合到一个数字平台中，该平台还包括其他用于模拟神经网络的工具（该平台由欧洲神经科学研究基础设施EBRAINS支持，位于于利希超级计算中心）。现在，神经科学家可以使用任何连接性数据来模拟多达100万个星形胶质细胞和神经元¹⁴。

一些研究星形胶质细胞数十年的研究人员推测，星形胶质细胞在赋予人类特殊认知能力方面可能具有进化作用。“最近大量的数据都与这一推测一致。”英国曼彻斯特大学的星形胶质细胞生物学家阿列克谢·韦尔赫拉茨基说。人类星形胶质细胞在结构上比猴子和啮齿动物的星形胶质细胞更复杂；果蝇中类似星形胶质细胞的细胞则更简单。人类星形胶质细胞覆盖的体积至少是大鼠星形胶质细胞的一个数量级，且分支数量是大鼠的10倍。

韦尔赫拉茨基说，这似乎与智力相关。纽约罗切斯特大学医学中心的神经生物学家迈肯·内德加德和她的同事将人类星形胶质细胞移植到小鼠体内，发现不仅整合后的人类星形胶质细胞保留了其大尺寸和复杂性，而且这些嵌合小鼠在各种记忆任务中明显比对照小鼠更聪明¹⁵。

在阴影中沉寂数十年后，星形胶质细胞正开启众多研究领域。“现在来自不同领域、不同实验室的文献数量之多，让大多数怀疑者都意识到，星形胶质细胞正在发挥着值得他们关注的作用。”艾伦说。