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DIISCO：时间序列单细胞数据中推断动态细胞互作

已有 403 次阅读 2024-12-20 13:00 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

DIISCO：时间序列单细胞数据中推断动态细胞互作

单细胞RNA测序（scRNA-seq）以单个细胞的分辨率测量基因表达，是一种阐明异质细胞类型和状态的强大技术。最近，单细胞数据集在多个时间点上对生物系统和临床队列进行了扩展，这为描述细胞类型的时间动态及其潜在的通讯提供了一个令人兴奋的机会。然而，对于能够在考虑时间依赖性的同时有效地跨时间点集成单细胞数据的计算框架的需求尚未得到满足。这种需求在临床数据中尤为迫切，因为活检的时间无法计划或控制，而且不同患者的活检时间差异很大。

肿瘤微环境等复杂系统是不断演变的，特别是随着疾病进展或治疗干预。各种癌症和非癌症细胞类型参与相互作用，导致不同的治疗结果。例如，发现肿瘤和免疫细胞之间的串扰可以揭示免疫功能障碍机制。此外，表征这些相互作用的动态性质及其影响对于理解驱动治疗反应或耐药性的机制以及如何利用这些机制开发更有效的治疗方法至关重要。

目前使用scRNA-seq数据预测细胞-细胞互作的方法依赖于相互作用蛋白复合物的现有数据库，并且它们基于已知受体-配体（R-L）对的表达水平预测相互作用。然而，这些方法有一些局限性。R-L亚基的作用和表达可以在不同的细胞类型中变化，这是一种依赖于环境的细微差别，通常被现有的工具所忽视。对数据库的依赖也限制了发现新的互作和罕见的未被研究的细胞类型。最后，现有的工具只能预测静态交互。它们不能从时间序列数据集的整合中推断出动态时变的相互作用，也不能获得相互作用的强度或符号，例如抑制或激活串扰。

最近，Park等人展示了单细胞转录组学中的动态细胞互作方法（Dynamic Intercellular Interactions in Single Cell transcriptOmics ，DIISCO，图1），这是一个用于联合推断细胞类型动力学和通讯模式的开源工具（https://github.com/azizilab/DIISCO_public）。DIISCO是一个贝叶斯框架，从非均匀采样时间点推断scRNA-seq数据中的动态相互作用，结合R-L复合物的先验知识，并量化其预测和解释中的不确定性。与以往方法不同，DIISCO可以在时间数据上进行训练，以了解样本之间的相互作用如何随时间变化。DIISCO已经验证了在模拟数据以及从与淋巴瘤细胞相互作用的嵌合抗原受体（CAR） T细胞收集的新生成数据上的性能。

图1 DIISCO框架概述。(A) DIISCO算法的一般工作流程，包括输入和输出。根据每个时间点的scRNA-seq数据计算细胞类型比例。结合R-L复合物的表达来获得细胞类型之间的时间分辨相互作用。(B)模型框架网络图。(C) DIISCO图形模型，包括所有超参数。潜在变量用白色圆圈表示，观察到的变量用黄色阴影圆圈表示。(D)将R-L相互作用的领域知识作为细胞互作的先验知识纳入DIISCO

简而言之，DIISCO主要贡献是：(1)通过整合在非均匀采样时间点收集的scRNA-seq数据集，构建了一个概率框架，用于模拟复杂生物系统中多种相互作用的细胞类型的时间动力学；(2)开发计算工具，用于预测时间分辨的细胞互作，以及相互作用的强度和信号（激活或抑制），使发现与生物过程或治疗进展相关的细胞通讯成为可能；(3)一个新的贝叶斯框架，将信号蛋白复合物的先验知识与时间序列scRNA-seq数据结合起来，提高动态细胞互作的可识别性，并量化不确定性；(4)验证了在模拟和实验淋巴瘤-免疫相互作用数据中的性能。

未来将DIISCO应用于其他临床数据集可以阐明细胞间通讯对免疫治疗等治疗的反应或耐药性。破译对治疗反应和缺乏反应的机制可以提供更多针对患者的治疗方法，并提供逆向工程新疗法以提高疗效。值得注意的是，对于临床样本，纳入考虑样本量（即总细胞）先验可以通过降低少细胞样本的影响来提高鲁棒性。空间转录组学的最新进展也为扩展DIISCO提供了机会，并通过整合空间共定位信息从时间和空间动态中推断细胞互作。

参考文献

[1] Park C, Mani S, Beltran-Velez N, Maurer K, Huang T, Li S, Gohil S, Livak KJ, Knowles DA, Wu CJ, Azizi E. A Bayesian framework for inferring dynamic intercellular interactions from time-series single-cell data. Genome Res. 2024 Oct 11;34(9):1384-1396. doi: 10.1101/gr.279126.124.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC