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[转载]炎症——始于不平衡，归于免疫：理解和管理慢性疾病
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炎症，慢病
炎症，作为一种保护机制，其本身是有益的。因受伤或感染而产生的急性炎症具有适应性，能够成功支持先天和适应性免疫反应的精心协调。然而，无论是由心理因素还是器质性因素（如抗原或损伤）引起的，持续或反复激活免疫系统都会导致长期的炎症反应，从而引发低度慢性炎症。
失调的炎症作为影响最常见慢性病的驱动因素，它不分青红皂白地影响着整个人体。
人体，作为一个综合系统，一个变量的紊乱会通过多种途径对其他关键因素“造成”连锁反应，并且过程还与反馈相关。人体需要一种通用的方式在其不同的解剖部分之间进行交流，即一种共同的生理机制。炎症可能是了解疾病在体内如何发展和进展的关键，炎症不仅是身体系统的“表达语言”，也是解决多种慢性疾病的指标或目标。
因此，普遍存在的疾病彼此独立、需要通过离散的特定干预措施进行管理的孤立观点已不再站得住脚。疾病的“表型”特征只是整个系统紊乱的一种表现，即一个人身上“多种不同疾病”的个例，实际上是由炎症这一共同线索串联起来的。
因此，识别具体的炎症来源、标志物，并综合这些指标来判别定位这些影响的靶器官或组织，是预防和管理慢性病的重要思路。
未来的预防医学需要无创、便捷且准确的方法来判别炎症源和炎症反应影响的靶器官或组织。例如，识别促炎细胞因子如IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-α，组织代谢物如尿酸盐晶体和肝素结合蛋白的变化以及是否高负荷状态，是未来医学的重要一环。
随着大数据和多组学技术的发展，目前还可以通过分析体温、血压、心率等生理指标的变化，同时结合微生物组学、基因组学、蛋白组学数据，识别出与炎症水平相关的身体标志物，将有助于为个体综合治疗管理提供更加全面的依据。
本文将回顾了促炎和抗炎调节的局部免疫级联以及与神经和心理通路相互关联的反馈回路。
共同探讨和尝试了解身体这个精细调节的系统，如果遭受持续不断的“超负荷”将导致全身性炎症，从而导致慢性疾病的出现。描述了几种常见疾病的途径，以及这些详细理解对临床医学、预防和卫生系统等的启思。
01免疫系统概述■ 免疫系统的主要目标：
清除体内外来或非自身细胞物质，如细菌、病毒、真菌、寄生虫和受损细胞。
■ 免疫系统由两个分支组成：
先天免疫系统
先天免疫系统是基本的首道防线，负责启动炎症反应。
适应性免疫系统
适应性免疫系统进化得更高级，能够在生物体一生中接触抗原时“学习”并形成“记忆”。
免疫系统的两个分支虽然功能各异，但都致力于保护身体的健康。它们的主要任务是协同工作，并有效清除体内的有害物质（非自身细胞物质）。这两个分支都负责监测整个身体的抗原存在情况；但每个分支的启动方式却不同。
简而言之，这两个分支就像是身体的两支特种部队，各有所长，但通力合作，共同守护健康。
■ 初级淋巴器官
包括骨髓和胸腺，淋巴细胞在此生成和/或分化。例如，T 细胞在胸腺中分化并经历正向和负向选择，使 T 细胞进入血液，只有当识别具有主要组织相容性复合体 (MHC) 标记的细胞并呈递抗原时，T 细胞才会被激活。
■ 次级淋巴器官
包括淋巴结和脾脏，它们是幼稚免疫细胞的储存器。淋巴结过滤淋巴系统并提供抗原激活白细胞与 B 细胞和 T 细胞之间的相互作用。
幼稚白细胞监测血液和组织中的外来抗原和/或被免疫信使（如细胞因子）招募到炎症部位并被激活。一旦被激活，白细胞就会清除受影响区域的外来抗原、受感染、受伤或死亡的细胞，并协助修复。
免疫细胞利用细胞因子作为自分泌、旁分泌或内分泌信使，在彼此之间以及与其他生物系统之间进行交流，从而产生协同、拮抗或多重效应。
注：自分泌（Autocrine）信使：
自分泌信使是指细胞释放的化学物质作用于同一细胞自身。这种信号传递方式使细胞可以调节自身的功能和活动。例如，一种细胞产生某种激素或生长因子后，会通过自分泌方式使自身的生理活动发生变化。
旁分泌（Paracrine）信使：
旁分泌信使是指细胞释放的化学物质作用于邻近的细胞。这种类型的信号传递对于局部细胞间的通讯至关重要。例如，在伤口愈合过程中，某些细胞释放的生长因子可以影响周围细胞的增殖和修复能力。
内分泌（Endocrine）信使：
内分泌信使是指细胞或腺体释放的激素通过血液循环到达远离其来源的靶细胞，通常这种信号传递作用于身体内的多个系统。例如，胰腺分泌的胰岛素通过血液传播，调节各个组织的糖代谢。
细胞因子环境可以调节适应性免疫反应。例如， IL-2(白细胞介素 2) 和 IFN-γ(干扰素-γ) 的产生支持细胞毒性 T 淋巴细胞的激活，是抵抗细菌和病毒所必需的。然而，高水平的IL-4和IL-6支持B淋巴细胞的激活和增殖，有利于抗体的产生。
▼先天免疫系统先天免疫系统不仅涉及细胞防御，还涉及物理和化学屏障。
物理屏障包括皮肤和呼吸系统及胃肠道系统的粘膜。化学屏障是胃的酸性 pH 值。
尽管先天免疫系统比较简单，但它是造成即时非特异性炎症的原因，例如皮肤割伤引起的发热、发红、疼痛、肿胀。
利用识别细菌常见膜配体的模式识别受体 (PRR)，先天免疫系统可以检测多种微生物抗原并引发炎症反应。
注：模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRR）是存在于宿主细胞表面或细胞内的一类受体，主要负责识别和应对病原体（如细菌、病毒、真菌和寄生虫）以及其他有害物质（如损伤相关分子模式，DAMPs）。这些受体在先天免疫系统中发挥关键作用，帮助机体快速识别并响应感染和损伤。
此外，血液中还存在可溶性模式识别受体，包括补体系统。补体是一系列蛋白质，可导致微生物膜上“穿孔”，并有助于招募炎症细胞。
积极参与先天免疫反应的免疫细胞包括巨噬细胞（活化单核细胞）、中性粒细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和树突状细胞 (DC)。
巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞
利用吞噬作用清除抗原或微生物，并产生活性氧来杀死微生物。
NK 细胞
裂解病毒感染的细胞。一旦被激活，NK 细胞就会继续通过细胞因子招募新的免疫细胞。
活化的树突状细胞和巨噬细胞
也称为抗原呈递细胞 (APC)，会迁移到淋巴结以引发适应性免疫系统的激活。
对先天免疫系统有效性至关重要的细胞因子包括 IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-α。这些免疫信使会引发发烧、疼痛和疲劳（临床上称为疾病行为），并激活下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA轴)。
■ IL-1（白细胞介素-1）：
IL-1是一种主要的促炎细胞因子，由巨噬细胞、单核细胞和其他免疫细胞产生。
它有两种主要形式：IL-1α 和 IL-1β。
主要功能包括促进炎症反应、刺激T细胞和B细胞的增殖、诱导发热，并参与机体对感染和损伤的反应。IL-1还可以促进其他细胞因子的产生，增强免疫反应。
■ IL-6（白细胞介素-6）：
IL-6是一种多功能细胞因子，由多种细胞产生，包括巨噬细胞、内皮细胞和肌肉细胞。
它在急性炎症、免疫反应和细胞增殖中发挥重要作用。IL-6可以刺激B细胞分化为抗体产生细胞，促进T细胞增殖，并参与急性期反应，增加急性期蛋白的产生。
■ TNF-α（肿瘤坏死因子-α）：
TNF-α是一种主要的促炎细胞因子，由巨噬细胞、T细胞和其他细胞产生。
它在免疫反应和炎症中发挥关键作用，能够诱导细胞凋亡、促进炎症反应、增强免疫细胞的活性，并参与各种疾病的病理过程，如自身免疫病和感染。
■ IFN-α（干扰素-α）：
IFN-α是干扰素家族中的一种，主要由病毒感染的细胞、T细胞和树突状细胞产生。
它在抗病毒免疫中发挥重要作用，能够增强细胞的抗病毒能力，抑制病毒复制，并刺激邻近细胞产生其他抗病毒蛋白。IFN-α还可以增强白细胞的活性，促进适应性免疫反应。
这些细胞因子在免疫反应、炎症以及与多种疾病（如感染、癌症和自身免疫疾病）的发展中扮演着重要的角色，它们的相互作用和调控对于维持机体的免疫平衡和健康至关重要。
▼适应性免疫系统更进化的适应性免疫系统仅存在于脊椎动物中，负责增加抗原清除的强度和特异性，以及发展记忆，以便在二次接触时更快地清除抗原。
在人类中，适应性反应需要10-14 天才能产生原发性抗原特异性反应。
T 细胞有两种主要类型：辅助性T (TH) 细胞 (CD4+) 和细胞毒性T (TC) 细胞 (CD8+)，它们在血液和淋巴系统中循环，并驻留在次级淋巴器官中。
一旦 T 细胞通过 APC 呈现抗原，它们就会分化为记忆细胞和效应细胞。TC效应细胞是细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)，可裂解携带抗原的细胞。
APC（抗原呈递细胞，Antigen-Presenting Cell）
是免疫系统中的一种特殊细胞，负责捕获、处理和呈递抗原（如病原体、毒素和其他外源性物质）以激活T细胞，从而启动适应性免疫反应。APC在免疫反应中的作用至关重要。
■ 常见的APC包括：
树突状细胞：最有效的抗原呈递细胞，负责捕获外来物质并在淋巴结中激活T细胞。
巨噬细胞：具有吞噬和消化病原体的能力，也能呈递抗原。
B细胞：虽然主要功能是产生抗体，但也能作为APC呈递抗原。
■ 抗原呈递的过程
抗原呈递涉及以下步骤：
捕获抗原：APC通过吞噬或内吞作用捕获外源性抗原，通常是在感染的部位或周围组织。
处理抗原：APC内的酶会将捕获的抗原分解成小肽片段。
呈递抗原：这些小肽片段与主要组织相容性复合体（MHC）分子结合，然后被转运到APC的细胞表面。
■ MHC分子分为两类：
MHC I类：呈递内源性抗原，通常由所有有核细胞表达，主要激活CD8+细胞毒性T细胞。
MHC II类：呈递外源性抗原，通常由APC（如树突状细胞和巨噬细胞）表达，主要激活CD4+辅助T细胞。
■ T细胞激活与免疫应答
T细胞激活：当T细胞的T细胞受体（TCR）识别并结合APC表面的抗原-MHC复合物时，它们被激活。激活后的T细胞会增殖，分化为效应T细胞，参与免疫应答。
TH效应细胞功能：负责产生细胞因子并指导 B 细胞发育或动员。先天免疫细胞产生的当前细胞因子环境会影响 TH细胞的发育，进而影响免疫反应的进程，使其倾向于两个主要方向之一。
TH1 细胞产生细胞因子 IL-2、IFN-γ 和 TNF-α，这些细胞因子可驱动 CTL 活化并支持细胞免疫。这种细胞介导的免疫反应对于针对细胞内细菌和病毒产生有效反应至关重要。
注：CTL是适应性免疫系统中的主要效应细胞，负责识别和消灭被病毒感染的细胞以及肿瘤细胞。其主要功能是通过释放细胞毒性因子来诱导靶细胞凋亡，从而发挥抗感染和抗肿瘤的作用。
另一方面，TH2 细胞产生IL-4和IL-5，进而支持B细胞活化和分化，也称为体液免疫。
TH和TC记忆细胞通过血液和淋巴系统监测身体是否反复接触抗原。这两种细胞类型对于快速、有效地对抗原产生二次反应都至关重要。
其他T细胞亚群的作用
其他T细胞亚群也被定义为在宿主防御中发挥关键作用，并且更多 T 细胞亚群的重要性日益得到认可：T 调节细胞（Treg）和 TH17 细胞。
Treg细胞在调节其他免疫反应中起着核心作用，它们释放 TGF-β 和 IL-10 来下调 TH1 和 TH2 细胞的过度活化，如果不加以控制，这些细胞分别可能导致自身免疫或过敏性疾病。
TH17 会释放 IL-17，在涉及中性粒细胞募集（尤其是对粘膜）的抗菌防御中起重要作用，在防御某些特定病原体（如念珠菌）方面发挥着特别重要的作用。
■ 体液免疫的重要性
体液免疫反应，在对抗细胞外微生物和在对抗原的原发性和继发性反应期间产生抗体反应方面非常重要。
未成熟 B 细胞遍布全身，在淋巴结中浓度较高。活化的 B 细胞成为效应浆细胞，并制造抗原特异性抗体，以中和游离抗原或标记受感染细胞以进行破坏。
记忆 B 细胞是长效细胞，通过为吞噬或溶解免疫细胞创造更大的攻击目标（如在原发性反应中）来支持在第二次接触期间更快地清除。
例如，NK 细胞和巨噬细胞检测抗体复合物，从而导致抗体中和抗原或受感染细胞的吞噬。此外，抗体可以激活或延续补体级联。
02炎症 —— 一种局部反应当身体感受到感染、创伤、缺血、物理、化学或其他形式的“危险”时，就会引发炎症。
暴露于病原体相关分子模式 (PAMP) 和损伤相关分子模式 (DAMP) 会导致单核细胞-巨噬细胞谱系细胞激活，从而表达促炎基因并抑制抗炎基因。
■ 病原体相关分子模式 (PAMP)
定义：PAMP是指广泛存在于病原体（如细菌、病毒、真菌和寄生虫）中的特征分子，相较于宿主细胞而言，这些分子是特异性地存在于病原体中。
常见的PAMP示例包括：
细菌的脂多糖（LPS）：存在于革兰阴性细菌的细胞壁中。
肽聚糖：存在于细菌细胞壁中的结构。
病毒RNA或DNA：特定的核酸序列在许多病毒中普遍存在。
真菌的甘露糖：存在于真菌细胞壁中。
特点：
PAMP通常是高度保守的分子结构，使得宿主的免疫系统能够快速识别和应对多种病原体。
功能：
PAMP通过与宿主细胞的模式识别受体（PRR，如Toll样受体等）结合，激活免疫反应，包括炎症反应、白细胞的招募和抗体的产生。它们在启动先天免疫反应中起到关键作用。
■ 损伤相关分子模式 (DAMP)
定义：DAMP是指宿主细胞在受到损伤、死亡或应激时释放的内源性分子。这些分子可以被免疫系统识别，从而触发免疫反应。
常见的DAMP示例包括：
热休克蛋白（HSPs）：在细胞应激和损伤时释放，有助于激活免疫反应。
核酸（如DNA或RNA）：细胞破裂或凋亡时释放的。
尿酸盐晶体：在细胞坏死时产生，能刺激炎症反应。
肝素结合蛋白（HMGB1）：细胞损伤后释放，具有促炎作用。
特点：DAMP并不是特定于病原体的，而是在细胞受到损伤或应激时由宿主自身细胞释放的。
功能：DAMP通过与模式识别受体相互作用，促进免疫细胞的活化，诱导炎症反应，帮助机体清理损伤细胞并启动修复过程。
细胞因子和趋化因子在炎症中的作用
细胞因子、趋化因子和其他化学物质的产生会介导非特异性细胞募集和体液介导的血管变化。这些细胞过程由各种细胞内信号传导和核转录途径介导。
促炎反应：NF-κB 和 AP-1
NF-κB 和 AP-1 这两种转录因子在促炎反应中扮演关键角色，它们能够驱动促炎细胞因子（如TNF-α 和 IL-1）、趋化因子（如 CCL2 和 CXCL8）以及内皮粘附分子的表达，从而影响炎症反应的进程。
干扰素反应因子 IRF3 和 IRF7
另一方面，干扰素反应因子 IRF3 和 IRF7 则主要负责促进 I 型干扰素（如 IFN-α 和 β）的产生，这些干扰素在对抗病毒防御中具有重要作用。
然而，炎症反应并不仅仅由这些分子机制所限定。实际上，除了病原体引起的免疫激活外，非抗原性刺激也能触发炎症过程。
非抗原刺激引发的炎症反应
非抗原刺激可能被视为“危险”并引发炎症反应；这些影响包括创伤，如辐射、缺血、毒素暴露，甚至心理压力。
这些因素可能通过各种机制诱发炎症，包括激活神经内分泌通路（如情绪压力所见，见抑郁症部分），或通过上调刺激炎症信号传导的“应激”通路，如缺血性中风中的小胶质细胞激活。
环境毒素和化学物质的影响
如农药残留、添加剂、防腐剂等，也可能通过激活细胞色素 P450 通路、诱导活性氧或代谢为具有免疫毒性作用的反应中间体和新抗原，来诱发炎症活动。也就是说，我们日常接触的化学物质可能正悄悄影响着我们的免疫系统。
芳烃受体 AhR 在炎症中的角色
在探讨了化学物质如何诱发炎症之后，我们进一步了解到芳烃受体AhR在其中扮演的角色。芳烃受体AhR激活可以介导对一系列内源性和外源性配体的炎症反应，在粘膜免疫和正常屏障功能中发挥关键作用，同时也是各种致癌因素途径，如二恶英的致病。强调了环境因素与炎症性疾病之间的复杂联系。
▼炎症的临床特征临床上，炎症的典型表现是疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。组织损伤会导致组胺释放，刺激毛细血管扩张，导致血管淤滞，使吞噬细胞迁移和血浆渗漏（发红、发热和肿胀）。
缓激肽的释放会增加含有神经末梢的组织的疼痛敏感性。功能丧失被认为是对疼痛的神经反射。
吞噬活性可清除病原体，炎症级联的下调可导致愈合。
细胞因子在炎症中的双重作用
IL-1、IL-6 和 TNF-α 等因子有利于炎症，而 IL-10 和 TGF-β 等细胞因子可抑制炎症。
然而，这些区别并不是绝对的，有些因素起着双重作用。例如，IL-4 会干扰某些肿瘤的炎症，但有利于过敏症中的抗体产生。
慢性炎症中IL-6的作用
在慢性炎症的背景下，IL-6 通常被认为是促炎的，然而，也有 IL-6 具有抗炎作用的例子，也可能表明其他自然的持续过程，如组织修复。因此，在检查炎症水平时，结合背景至关重要，才得出正确的结论。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
此外，炎症平衡的非细胞因子介质包括促炎化学物质，如 CXCL8 趋化因子和某些金属蛋白酶，以及抗炎剂，包括抗菌肽、TIMP（金属蛋白酶组织抑制剂）和趋化因子 CCL2 。
这些“宏观”炎症变化受免疫调节途径控制。然而，免疫反应释放的免疫介质和细胞因子会触发神经元反应，从而放大局部炎症反应，并触发全身神经内分泌和神经反应，最终导致炎症过程消退并恢复正常的稳态。
这些正常的反馈回路可能会因中枢神经系统长时间或不适当的激活而中断，从而导致激素抑制不足导致过度炎症，或因过度或长时间的抗炎反应导致不受控制的感染。
03炎症 —— 一种全身反应
炎症会导致全身不适反应
可能会出现发烧、恶心、食欲不振、疲倦，睡眠质量差、易怒、情绪低落、注意力不集中、健忘、社交退缩等。
这些症状是由促炎细胞因子引发的，包括 IL-1α、IL-1β、TNF-α、IFN-γ、 IL-6等。虽然它们是对感染的局部反应，但它们会刺激大脑细胞因子系统，导致出现疾病症状，促使人们减少活动，多休息更好地应对感染。
▼神经免疫炎症通过激活许多不同的反馈回路触发全身反应。中枢神经系统 (CNS) 对环境刺激反应迅速，导致神经递质和神经肽与免疫介质刺激的相同信号通路结合。
炎症部位释放的免疫调节剂与疼痛通路的神经递质受体相互作用，反过来，局部神经肽可以释放组胺等促炎介质来增强局部炎症反应。
神经对炎症的反应很快，但会随时间而变化，并且可能对炎症过程产生放大或抑制作用，因此临床上观察到的疾病行为会随时间而变化。
总体而言，这些神经反应模式旨在维持正常的生理稳态，以响应免疫系统刺激和正常组织功能的恢复。
下图说明大脑免疫系统的主要通路和反馈回路。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
交感神经系统 (SNS) 激活促进免疫细胞活动和全身免疫反应，而副交感神经系统 (PNS) 和下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴通常会抑制炎症反应。然而，慢性应激反应系统的激活会导致免疫细胞过度活跃并促进全身炎症（详情将在下一节讨论）。
▼大脑对炎症的反应大脑中有小胶质细胞、巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞，它们在受到炎症刺激时会产生细胞因子和前列腺素，刺激神经和非神经脑细胞受体，从而影响大脑功能。
小胶质细胞和神经元可以对外周细胞因子的产生作出反应。此外，小胶质细胞是免疫系统中的常驻神经细胞，对细菌脂多糖 (LPS) 敏感，由于 Toll 样受体 (TLR) 的表达，它可直接引发中枢神经系统炎症，而无需外周细胞因子的参与。
无论是与实际年龄还是慢性疾病状态相关的衰老大脑，都有更多反应性小胶质细胞，它们对刺激有过度的细胞因子反应，并破坏神经可塑性以及行为和认知功能。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
大脑对外周免疫反应的监测
大脑还通过传入神经刺激、体液途径、跨血脑屏障的细胞因子交换以及血管周围巨噬细胞和脑小静脉内皮细胞上的 IL-1 受体激活来监测外周免疫反应。
抗炎细胞因子的调节作用
大脑中的抗炎细胞因子 IL-10 和 TGF-rβ 可改善疾病体验。在健康状态下，大脑中的促炎和抗炎细胞因子保持平衡。由于衰老与先天免疫系统活动增加有关，因此大脑会产生大量的促炎细胞因子，但抗炎细胞因子的产生会减少，从而导致更明显的疾病行为。
▼下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的关键作用皮质醇的基本功能
皮质醇是一种糖皮质激素，影响身体的日常功能，如能量利用/储存、记忆形成、呼吸、心率、胃肠功能和情绪。它有稳定的昼夜节律，但也会因内部（如过度免疫活动）和外部（如感知到的威胁）压力源而释放。皮质醇是下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的终产物。
HPA轴与皮质醇的调控
下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 会启动垂体前叶释放促肾上腺皮质激素 (ACTH)。ACTH 通过血流传播并刺激肾上腺皮质产生皮质醇。
通过对海马中的糖皮质激素受体进行负反馈，皮质醇会阻止 CRH 和 ACTH 的进一步释放。其他各种激素，包括雄激素、雌激素、垂体后叶激素、加压素和催产素，都可以调节HPA轴。
皮质醇与免疫系统的相互作用
在调节良好的系统中，免疫细胞会表达糖皮质激素受体，从而使皮质醇抑制免疫细胞活化和促炎细胞因子释放。
然而，慢性压力可能会长时间升高皮质醇水平，导致糖皮质激素受体表达下调。因此，不受调节的免疫细胞会产生过量的促炎细胞因子。
“
皮质醇作为HPA轴的终产物，在调节身体对压力的响应、维持生理平衡以及抑制免疫反应中发挥着关键作用。理解皮质醇的生理作用及其调控机制，对于我们认识压力如何影响健康具有重要意义。同时，慢性压力下皮质醇水平的变化及其对免疫系统的潜在影响，也提示我们在面对长期压力时需要采取适当的应对策略，维护身心健康。
▼自主神经系统的影响自主神经系统直接连接大脑和周围器官和组织。其两个独立分支发出相反的信息，即交感神经兴奋和副交感神经放松。
■ 交 感 神 经 系 统
交感神经支配将大脑直接与肾上腺髓质联系起来，让身体做好“战斗或逃跑”的准备。
交感神经激活后，肾上腺髓质会释放儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素，这些物质会导致心率、血压和呼吸频率增加，并将血液从非重要器官转移到主要肌肉群和大脑。
尽管儿茶酚胺的半衰期较短且在血液中代谢迅速，但交感神经系统 (SNS) 也直接支配作为免疫细胞储存器的次级淋巴结构。因此，慢性交感神经激活和去甲肾上腺素释放可导致免疫失调。例如，去甲肾上腺素促进核因子 κB (NF-κB) 活化，这会增加几种促炎介质的基因表达，进而增强炎症。
此外，肾上腺素在应激期间会增加 IL-6 和 TNF-α 的产生。因此，肾上腺素和去甲肾上腺素可以诱导促炎细胞因子的产生并增强全身炎症。
■ 副 交 感 神 经 系 统
副交感神经与交感神经的平衡
副交感神经系统 (PNS) 通过多种方式对抗交感神经系统，例如减慢心率、降低呼吸频率、促进消化和平静情绪。迷走神经具有传入和传出神经纤维，用于大脑和周围神经之间的双向通讯。
副交感神经的免疫调节作用
副交感神经激活会导致乙酰胆碱释放。乙酰胆碱可以与免疫细胞表面的 α7 烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChR) 结合。α7 nAChR 刺激可抑制 NF-κB 改变炎症表达，从而导致细胞因子产生减少和抗炎作用。
PNS在压力管理中的角色
在静息期间，PNS控制着器官和身体功能。长期压力下，如果交感神经占主导地位，PNS对免疫功能的调节作用可能会受到抑制。
维持平衡的自主神经系统
即休息时迷走神经占主导地位，以及 PNS 的动态、可变激活，与情绪反应和压力脆弱性有关。Porges 的多重迷走神经理论利用进化和发展的方法，将 PNS 活动和社会沟通与支持对宁静、潜在危险和危及生命的环境做出适应性反应的电路层次联系起来。
神经内脏整合模型，以描述压力源（无论来源如何）如何从外周感觉汇聚到大脑，这些信息如何整合，以及 PNS 反应的灵活性，对于理解个体生理如何受到调节至关重要。
心率变异性的评估与意义
无论使用哪种视角，心率变异性 (HRV) 都可以评估 PNS 对 SNS 的影响，PNS 激活的变异性越大（即身体越平衡、越灵活），HRV 就越高。
因此，与 HRV 较低的人相比，HRV 较高的人功能更好，幸福感更强（例如，社交、情感、心理、生理），包括炎症更低。对于初级保健临床医生和为弱势群体服务的医疗工作者来说，HRV 可以作为个人功能状况的良好估计，包括免疫功能的间接替代指标。
炎症消退的其他途径
虽然本文主要关注神经内分泌系统和免疫系统之间的交集，但我们认识到还有其他途径可以消退炎症。例如，脂质介质（如消退素、保护素和马来素）在关闭和清除急性炎症反应方面起着关键作用。此外，这些生物活性脂质似乎可以阻断 NF-κB 活化，这与皮质醇和乙酰胆碱的作用相似。
Tips
因受伤或感染而产生的急性炎症具有适应性，能够成功支持先天和适应性免疫反应的精心协调。然而，无论是心理上还是器质性（即抗原、损伤）相关的，持续或重复激活免疫系统都会导致长期暴露，从而导致低度炎症。
这种慢性炎症会破坏多个系统，因为它会影响神经系统，并通过细胞因子受体在多个身体组织中表达而局部破坏多个系统。
作为一个综合系统，人体需要一种通用的方式在其不同的解剖部分之间进行交流，即一种共同的生理机制。炎症可能是了解疾病在体内如何发展和进展的关键，炎症受促炎和抗炎细胞因子的产生所调节。
因此，普遍存在的疾病彼此独立、需要通过离散的特定干预措施进行管理的孤立观点已不再站得住脚。疾病的“表型”特征只是整个系统紊乱的一种表现。在综合系统中，一个变量的紊乱会通过多种途径对其他关键因素“造成”连锁反应，并且总是与反馈相关，以调节“致病变量”的行为。
例如，外部因素和内部因素可导致相同的表型结果；社会经济地位低和脂肪组织过多都与慢性炎症有关。这种炎症加剧会导致大脑细胞因子信号增加，损害学习和记忆，并导致抑郁症状或病态行为；
这种反馈导致负面或不健康的系统性循环进一步传播。因此，不受控制或失调的炎症将慢性身心疾病的表现结合在一起，这些疾病通常普遍存在于高压力、脆弱的人群中（例如少数民族、社会经济地位较低等）。
04炎症在常见疾病中的作用目前，大多数疾病的病因都是由外部致病因素和/或内部生物医学变化导致疾病的宏观和/或微观表现所致。然而，一个显而易见但很少被提出的问题是：这些疾病是如何促成的？
大多数疾病（无论是急性还是慢性）都是由炎症引起的。
神经内分泌—免疫平衡失调，无论是受到“压力”和侵入性病原体等外部因素刺激，还是受到糖尿病或肾衰竭等代谢紊乱等内部因素刺激，都会导致免疫细胞活动失控。抗炎机制的同步丧失导致细胞因子负荷升高，进而激活 NF-κB和基因转录调控。
此外，许多疾病都是触发了“相关”疾病共病，如心脏病和糖尿病。疾病分类只提供了表型分类或命名，而不考虑潜在的病因和生理网络相互作用。
这些见解挑战了当前对“多重患病”的方法，一个人的表型疾病集合是精细调节的相互关联的生理网络反应的出现结果。
这里我们看到了，体内促炎与抗炎活动的微妙平衡，为我们提供了一种有效且高效的机制，以应对所有可能威胁生物体生存的内外干扰。这种平衡确保了我们能够迅速而恰当地响应各种挑战。
接下来我们将详细（但也不全面）地概述许多常见慢性疾病背后的一些重要炎症机制。特别是强调了，通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴而激活的炎症与慢性交感神经激活对疾病的促进之间的关联。
☪特应性、哮喘和过敏性鼻结膜炎过去 30 年来，过敏性呼吸道疾病（过敏性气道疾病、哮喘和过敏性鼻炎）的患病率不断上升；哮喘影响约 8% 的人口，过敏性鼻炎影响 15% 至 20% 的人口。
过敏原的类型
过敏是指对环境中普遍存在且本质上相对无害的病原体产生的不适当的破坏性反应。
常年诱因包括：
屋尘螨、动物皮屑、霉菌、蟑螂蛋白。
季节性诱因包括：草、树、杂草的花粉。
更多过敏原及过敏的预防措施详见：
过敏的机制
过敏症，即在TH2 型 T 细胞的驱动下，对普遍存在的抗原产生过量 IgE 抗体。过敏症是由过敏原特异性 IgE 反应引起的，可通过表皮皮肤测试（下图）或血液过敏原特异性 IgE 测量来证实。
此类测试可揭示致敏的存在，但只有一小部分人会发展出临床上明显的过敏性疾病：过敏性皮炎（湿疹）、过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏和其他过敏反应等。
特应性具有很强的遗传决定性
如果父母一方患有特应性，则患过敏性疾病的可能性约为 50%，而如果父母双方都患有特应性，则患过敏性疾病的可能性为 70%。
doi.org/10.3389/fmed.2018.00316
哮喘
哮喘是一种疾病，表现为反复发作的呼吸道受阻。特征包括时好时坏的气道堵塞、慢性的支气管炎症和对刺激表现出极强的敏感性。
过敏性哮喘的成因
这些问题主要是由于气道对某些过敏物质的强烈反应引起的，尤其是由一些特定化学物质（如白三烯）引发的过敏反应。
不过，对于约30%没有明确过敏原的哮喘患者，这种病可能是因为对多种刺激（如感染、药物、寒冷、胃酸倒流和运动）过度反应引起的。
非过敏性哮喘的成因
在所谓的“非过敏性”哮喘患者中，包含许多不同的亚群。其中一些亚群表现与典型过敏反应相似，但不产生过敏抗体，而另一些亚群则表现出不同的免疫特征。
过敏性呼吸道疾病的免疫机制
对于过敏性呼吸道疾病，免疫系统的某些细胞会将入侵体内的外来物（称作抗原）处理和呈递给免疫细胞，导致过敏反应的发生。这一过程需要多种信号进行协调，类似打响并引导免疫反应。
如果在抗原呈递过程中，有些特定信号分子（如IL-4）成为主导，会导致免疫细胞趋向于“过敏反应”，这时体内如哮喘的表现就可能加重。
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☪自身免疫性疾病自身免疫性疾病影响大约 5% 的人口 ，并表现为一系列全身性疾病（如狼疮、硬皮病）和器官特异性性疾病（如慢性荨麻疹、甲状腺炎）。
自身免疫性疾病的成因
自身免疫性疾病是当身体的免疫系统错误地攻击自身组织时发生的。这种情况通常是因为身体的“中枢”和“外周”耐受机制失效了。
中枢耐受是在胸腺中发生的，身体会删除那些对自身组织过于敏感的免疫细胞。
外周耐受是在身体其他地方，通过调节细胞和其他机制来防止免疫系统攻击自身。尤其影响内分泌器官（例如甲状腺、胰岛细胞、生殖腺）。同样，调节途径导致 B 细胞产生中枢和外周耐受性。
有些人可能携带自身抗体或免疫细胞，但这并不意味着他们一定会得自身免疫性疾病。这些抗体和细胞在某些情况下可能有助于清除体内的损伤产物。
自身免疫性疾病的诊断
在怀疑患有自身免疫性疾病的个体血清中检测抗体，在许多情况下都具有很大的诊断帮助作用。
例如，在系统性红斑狼疮 (SLE) 中检测 ANA，在类风湿性关节炎中检测抗环瓜氨酸肽 (anti-CCP)，在乳糜泻中检测组织转谷氨酰胺酶 (tTG) 抗体。
然而，重要的是不要根据这些抗体的存在推断它们具有致病性。事实上，大多数可以识别抗体的自身免疫性疾病实际上主要由 T 细胞介导的病理学介导，抗体只不过是诊断上有用的附带现象。这些细胞介导的疾病的例子通常由相对较新定义的 TH17（IL-17 分泌）途径的过度活动主导，并涉及淋巴细胞和/或中性粒细胞浸润和炎症组织破坏，包括 1 型糖尿病、牛皮癣、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、类风湿关节炎、克罗恩病。
自身免疫性疾病的风险因素
这些疾病的发生受遗传和环境多方面因素的影响，比如遗传缺陷、自身抗原的异常暴露或环境因素（如感染）都会增加风险。基因尤其在6号染色体上的影响较大，这与免疫系统在识别和耐受自体组织时发挥的作用有关。
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☪冠状动脉疾病心血管疾病是世界范围内慢性发病和死亡的最大原因，主要涉及冠状动脉和脑动脉。其基础是动脉粥样硬化，这是一种血管慢性炎症性疾病。
动脉粥样硬化的病理过程
动脉粥样硬化斑块的关键部位是其肩部区域，该区域被活化的 T 细胞、巨噬细胞和肥大细胞浸润，这些细胞会产生促炎介质和酶。斑块破裂会引发血小板聚集和血栓形成，导致急性缺血、临床症状和潜在的远端细胞死亡。
巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用
巨噬细胞是动脉粥样硬化病变的标志。
泡沫细胞的形成：它们通过清道夫和 Toll 样受体 (TLR) 摄入氧化低密度脂蛋白 (oxLDL)。胆固醇在细胞质中酯化，将巨噬细胞转化为泡沫细胞。
泡沫细胞的炎症作用：氧化脂蛋白向斑块周围的细胞发出信号，尤其是向内皮细胞和泡沫细胞发出信号，增加粘附分子的表达，进而吸引更多的单核细胞和淋巴细胞进入局部活化的内皮细胞。
泡沫细胞和活化的内皮细胞产生促炎细胞因子——IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、IFN-γ、TNF-α，这会加剧炎症反应。
动脉粥样硬化病变的组成与免疫反应
动脉粥样硬化病变包含巨噬细胞、T细胞、树突状细胞、蛋白聚糖和平滑肌细胞以及从血液中渗出的胆固醇。氧化胆固醇会触发先天性和适应性免疫反应，导致 T 细胞活化和抗体产生。
TH2 细胞产生 IFN-γ，具有促炎作用，并通过激活巨噬细胞进一步驱动炎症活动，而 TH2 细胞产生 IL-4 和 IL-5。
TH1 和 TH2 活性是自我调节的：
IFN-γ 抑制 TH2 细胞
IL-4 抑制 TH1 细胞
在斑块内，TH1活性占主导地位，但被巨噬细胞和 TH2 细胞产生的 IL-10 所平衡（下图）。
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动脉粥样硬化的免疫调节和治疗策略
不同免疫细胞之间的相互作用有可能显著影响斑块炎症的结果。
实验研究表明，输注 IFN-γ、IL-12 或 IL-18 均会增加动脉粥样硬化，而输注 CD50L 和 oxLDL 抗体则会减少动脉粥样硬化。
抗炎治疗的潜力
TGF-β 被发现具有抗炎作用，一方面限制白细胞的募集，另一方面促进胶原蛋白的合成，从而稳定斑块。
此外，衣原体等生物体可能会激活 TLR 并促进动脉粥样硬化的炎症过程 。
他汀类药物的治疗作用
在治疗上，他汀类药物可抑制 Rho/ROCK 通路并阻断 IL-1β 的促炎作用。
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☪心律失常心脏自主神经调节异常（心脏自主神经重塑，交感神经活动增加而副交感神经活动减少）会增加恶性心律失常和心源性猝死的风险，尤其是在患有心血管疾病的患者中。
如前提到的，交感神经激活具有促炎作用，而副交感神经调节具有抗炎作用，炎症可能在心律失常的发生中起着核心作用。
炎症生物标志物与猝死风险
事实上，炎症生物标志物水平升高与心源性猝死风险增加有关。在一项 17 年的随访期内，无论老年人是否患有心脏病（心力衰竭或心肌梗死），IL-6 或 C反应蛋白 (CRP) 水平升高都与心脏猝死风险增加有关。即使在调整基线风险因素后，IL-6 仍存在心脏猝死风险，但 CRP 则不存在。
炎症与心房颤动的关联
促炎途径也可能在心房颤动 (AF) 中发挥重要作用。研究证实，炎症过程会损害心房并促进电紊乱，最终导致 AF。具体来说，他们在孤立性心房颤动患者的心房活检中发现淋巴单核细胞浸润，但在对照受试者（Wolf-Parkinson's-White 综合征患者）中从未发现过。
随后，许多临床研究证实了炎症生物标志物（CRP、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α；单核细胞趋化蛋白-1）与持续性和阵发性心房颤动之间存在密切关联。
抗炎治疗在心律失常治疗中的潜力
炎症与心房颤动（心律不齐的一种）和心源性猝死（心脏突然停止导致的死亡）有密切关系。因此，针对炎症的治疗可能成为治疗心律失常的新方法。
抗炎药物，如非甾体抗炎药（NSAID）和皮质类固醇，已经被证明可以降低手术期间心房颤动的风险。然而，在其他患者中，这些药物反而可能增加心房颤动的发生率。此外，这些药物对室性心律失常（心室的心律不齐）和猝死的影响还不清楚，需要进一步研究。
☪衰 老炎症正在成为衰老的最重要机制（称为炎症衰老），并在大多数解释模型中发挥着不可或缺的作用。
衰老是细胞损伤不断积累的结果，而这种损伤与无法清除损伤相关分子模式 (DAMP) 有关——坏死细胞的分解产物、细胞外 ATP、尿酸、淀粉样蛋白原纤维、游离胆固醇晶体。
注：关于损伤相关分子模式 (DAMP)，我们在文章前面介绍过。
组织先天免疫细胞对DAMP的响应
组织先天免疫细胞包括巨噬细胞、脑中的小胶质细胞、肝脏中的库普弗细胞、骨中的破骨细胞和肾脏中的系膜细胞可以检测 DAMP。
慢性炎症与衰老
DAMP 负荷的增加导致炎症小体复合物的持续激活，从而释放促炎细胞因子（IL-6 和 IL-18），引起持续的低度慢性炎症。
慢性炎症的特征是血清或受影响器官组织内和周围促炎标志物持续低水平升高，临床上与神经退行性疾病、代谢紊乱、癌症、肌肉骨骼疾病、心血管疾病和虚弱有关。
衰老过程中炎症标志物的变化
与年轻人相比，50 岁以上的人群中促炎标志物（如 IL-6、IL-18、TNF-α 和 CRP）和血清淀粉样蛋白 A 升高 2-4 倍。值得注意的是，即使在没有特定疾病的情况下，多个器官的慢性低度炎症也会导致功能衰竭。
IL-6与衰老相关性
特别是，IL-6 水平较高与虚弱和残疾程度增加有关，临床上与步行速度慢、肌肉力量弱、小腿功能差和贫血有关。在老年患者中，体质虚弱的患者促炎标志物水平较高，而抗炎标志物水平较低，如皮质醇、IL-10。
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免疫衰老
免疫衰老是指随着年龄增长，适应性免疫系统功能衰退，先天免疫系统过度活跃。
虽然绝对淋巴细胞计数保持不变，但 B 细胞、T 辅助细胞 (CD4+) 和 T 细胞毒性细胞 (CD8+) 的绝对数量减少，而 NK 细胞数量增加。
幼稚 T 细胞也会减少，导致对新抗原的反应减弱，T 细胞和 B 细胞克隆扩增，尤其是针对 CMV、EBV 和 VZV 等疱疹病毒的细胞。
因此，衰老的身体对新抗原呈递的反应能力下降，对已知抗原的记忆反应下降，使老年人更容易患上传染病 。此外，终生接触抗原会导致先天免疫细胞逐渐激活，进一步增加促炎细胞因子释放和慢性低度炎症 （下图）。
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已经提出了两种炎症衰老机制：
一是线粒体功能障碍导致自由基氧 (ROS) 增加，从而刺激炎症小体的形成；
二是自噬功能下降，即更多的细胞内分解产物可用于刺激炎症小体的形成。
脂肪在免疫功能中起着重要作用，因为白细胞浸润水平高——网膜脂肪占基础循环 IL-6 的 10-35%。
因此，随着年龄相关体重的增加，低度炎症会持续存在，这尤其会增加动脉粥样硬化中患糖尿病的风险。促炎细胞因子通过血脑屏障的被动扩散最初会由于 HPA 轴激活而引发主动的抗炎反应，从而导致肾上腺排出皮质醇。然而，过度的促炎负荷可激活 CRP 释放细胞，从而进一步激活 HPA 轴，最终导致皮质醇水平长期升高，进而导致糖皮质激素不敏感，进一步加剧促炎状态。
较高的外周炎性细胞因子负荷会影响衰老的小胶质细胞，从而触发脑内细胞因子的加速产生。高脑细胞因子负荷会影响神经元功能，导致与年龄相关的心理功能特征。
炎症与虚弱症
虚弱症本来就是由于高促炎负荷导致的炎症所致，而尿路感染或肺炎等感染导致的促炎负荷过度增加则极易导致虚弱症。
IL-1β对大脑功能的影响
IL-1β 的增加会触发影响大脑不同部位的适应不良疾病行为；谵妄会导致工作记忆受损和冷漠（海马体）、焦虑加剧和长期严重的活动减退（杏仁核）、HPA 轴激活（室旁核）以及无热感染和过度低体温（内侧视前核）。
☪肥 胖如今，肥胖已成为最可预防的发病和过早死亡原因。肥胖可以通过体重指数 (BMI) 来评估，BMI在30-39 表示肥胖；40 或更高则被认为是病态肥胖。
脂肪组织的功能与影响
脂肪组织，特别是位于中心的脂肪组织，其行为方式很像内分泌腺，可以调节其他组织的活动，并受同位神经系统和免疫系统的影响。
巨噬细胞位于脂肪组织中。无论是肥胖发病机制中的一个关键因素，还是由于携带过量脂肪组织的身体压力所致，肥胖都与循环中促炎细胞因子的增加有关。
因此，肥胖个体会经历一种似乎与剂量相关的慢性炎症状态，并且无论不良健康行为和疾病状况如何都会存在。
压力会加剧肥胖个体的促炎状态
例如，肥胖女性对急性应激源表现出比非肥胖女性更强烈的炎症应激反应。脂肪组织产生的促炎细胞因子（如 IL-1、IL-6 和 TNF-α ）或应激反应可激活下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴；因此，肥胖、全身炎症和应激反应之间的关系本质上是周期性的。在中断此周期之前，临床医生和其他健康倡导者必须首先意识到它的存在。
减肥可降低炎症
包括 CRP、TNF-α、IL-6 和 IL-18，单独控制饮食或结合身体活动干预后，这种效果可持续维持长达 2 年。通常，联合干预（饮食和身体活动）最有效，因为可以减少脂肪质量组成；然而，由于脂肪减少和身体活动增加之间的内在联系，很难确定哪个因素推动了炎症的减少。
例如，与身体活动较少相比，身体活动较多可降低慢性炎症，但当考虑 BMI 和瘦素水平时，这种关系不再存在。
在一项纵向研究中，低度炎症的增加与肥胖有关，但与身体健康无关。
总之，尽管身体活动和锻炼与降低炎症有关，但由于个人脂肪量的管理与全身炎症升高密切相关，因此似乎是整体健康的更关键因素。
☪胰岛素抵抗和 2 型糖尿病当个体细胞对胰岛素吸收血液中葡萄糖的信息不敏感时，就会发生胰岛素抵抗。
这种不敏感性导致胰腺产生更多的胰岛素；从而引发一个永无止境的负面循环，这通常会导致 β 细胞疲劳或凋亡，并引发 2 型糖尿病等代谢疾病。全身性炎症似乎在这两种代谢异常中都起着关键作用（下图）。
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注：CRP指的是C反应蛋白（C-reactive protein）。C反应蛋白是一种由肝脏产生的蛋白质，其水平在体内炎症或感染时会升高。CRP常被用作炎症的生物标志物。
炎症与胰岛素抵抗的关系
较高的 CRP 水平与胰岛素抵抗有关，这表明炎症加剧可能导致 2 型糖尿病进展。事实上，在控制了 BMI 和 2 型糖尿病家族史后，女性健康研究中的 CRP 和 IL-6 升高 在 4 年期间独立预测了 2 型糖尿病的发展。因此，全身性炎症本身就可以促进胰岛素抵抗，但肥胖似乎会使情况更加复杂。
肥胖与炎症的相互作用
如肥胖部分所述，BMI 增加或肥胖与全身炎症（例如 CRP、IL-6 和 TNF-α 水平）增加有关。肥胖引起的炎症也与胰岛素抵抗的形成有关，即使控制 BMI 也是如此，这表明胰岛素抵抗带来的额外身体压力除了脂肪量外，还会增加慢性炎症。
此外，胰岛素抵抗会加剧炎症相关疾病，如丙型肝炎感染 ，而类风湿性关节炎患者服用 TNF-α 抑制剂会增加他们的胰岛素敏感性。
扩展阅读：
胎球蛋白 A 在胰岛素抵抗中的作用
有充分证据表明炎症与胰岛素抵抗和/或 2 型糖尿病之间存在关联。胎球蛋白 A 是一种肝脏急性期蛋白，可能提供关键机制。胎球蛋白 A 水平升高与胰岛素抵抗和/或 2 型糖尿病的横断面发生和纵向发展相关 。
胎球蛋白 A 有两种内源性效应支持这些数据：
它抑制胰岛素刺激的胰岛素受体酪氨酸激酶 - 降低胰岛素敏感性。
它激活脂肪组织中的 Toll 样受体 4 (TLR4) - 增加炎症。因此，胎球蛋白A可能是一个新靶点。
治疗 2 型糖尿病的行为和药物干预可减轻炎症
与通过生活方式管理降低 BMI 可减轻炎症类似，减肥干预可降低血浆 IL-18 并增加胰岛素敏感性；这表明降低 BMI 和/或脂肪组织的努力可以改善对胰岛素的敏感性。二甲双胍和罗格列酮等血糖控制药物可同时减轻炎症并增加胰岛素敏感性；然而，炎症改善的确切机制仍不清楚。
IL-18（白细胞介素-18）：
IL-18（白细胞介素-18）是一种由免疫系统细胞产生的细胞因子，属于白细胞介素家族。它在免疫反应中发挥重要作用，特别是在促进炎症和调节免疫细胞活性方面。
IL-18的主要功能和作用包括：
促进炎症反应：IL-18能够刺激其他细胞因子的产生，如干扰素-γ（IFN-γ），从而增强炎症反应。
调节免疫细胞：IL-18可以激活多种免疫细胞，包括自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞，增强其杀伤活性。
参与疾病过程：IL-18在多种炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥作用，如类风湿性关节炎、克罗恩病和动脉粥样硬化等。
代谢影响：IL-18与代谢紊乱有关，其水平升高可能与胰岛素抵抗和2型糖尿病发生有关。
精神和身体疲劳是抑郁症的主要症状，包括注意力不集中、动力不足或没有动力、对以前喜欢的活动缺乏兴趣、睡眠和食欲紊乱、易怒、无望和社会孤立。
几十年来， HPA 轴失调一直与抑郁症有关；然而，抑郁症与炎症之间的关系最近才有所发展。
抑郁症与炎症的新认识
抑郁症常常与炎症相关疾病如心血管疾病和癌症并发 ；这表明慢性炎症可能与抑郁症有关。事实上，社区成年人的重度抑郁症和抑郁症状与慢性炎症有关，其严重程度呈现剂量依赖性模式。
由于长期和过度的应激激活导致免疫细胞不受控制或失调，可能会导致这种观察到的关系（下图）。
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与非抑郁个体的免疫细胞相比，抑郁症患者的免疫细胞由于皮质醇敏感性降低而具有更高的 NF-κB 活性，从而创造了一种有利于持续产生促炎细胞因子的细胞内环境。
抑郁和炎症之间的关系是双向的
例如，在健康志愿者中，接触促炎细胞因子可产生病态行为或抑郁样症状，包括消极情绪、疲劳和精神运动迟缓。
细胞因子会影响血清素和多巴胺等神经递质的产生和代谢，而这些神经递质在情绪中起着至关重要的作用。
抗炎药物在抑郁症治疗中的作用
与同时服用抗抑郁药和安慰剂的患者相比，在临床抑郁症患者中，当同时服用非甾体抗炎药（如 COX-2 抑制剂或阿司匹林）时，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗抑郁作用会增强。
抑郁症的周期性与炎症
抑郁症，尤其是重度抑郁症，具有周期性，因此增加确定其起源的困难：全身炎症增加还是抑郁症状增加。炎症对心理健康有影响吗？鉴于抑郁症与炎症之间存在显著联系，答案是肯定的。
炎症与其他精神疾病的关联
精神分裂症、躁郁症和创伤后应激障碍等其他精神疾病也与炎症加剧有关。因此，临床医生在治疗患有慢性炎症性疾病或抑郁症和其他潜在神经精神疾病的患者时，需要敏锐地意识到这种心理-生理关系。慢性炎症，无论是精神障碍的驱动因素还是结果，都开始模糊我们对身体和心理健康状况的理解，提示我们需要将它们视为相互关联的整体体验。
扩展阅读：
☪骨关节炎软骨破坏、软骨下骨重塑和滑膜炎症是骨关节炎的典型特征。最初，骨关节炎被认为是一种导致软骨损失的“磨损”疾病，这是临床上的主要特征；然而，现在显然滑膜炎是该疾病的主要驱动因素。流行病学研究表明，骨关节炎的进展与滑液中促炎细胞因子的数量相关，特别是 IL-1β、TNF-α 和 IL-6。
滑膜炎症是骨关节炎的一个重要的早期特征
其特征是滑膜内膜增生、巨噬细胞和淋巴细胞浸润、新血管生成和纤维化。滑膜炎导致滑液、滑膜、软骨下骨和软骨中的促炎细胞因子 IL-1β 和 TNF-α 增加。滑膜炎的程度在临床上与疼痛和功能丧失、骨赘形成和软骨损失的进展相关。
炎症的引发因素与机制
炎症可由感染性和非感染性刺激物引发，如透明质酸、滑液中的蛋白质和晶体，导致模式识别受体 (PRR) 和 Toll 样受体 (TLR) 激活，从而增加滑液中炎性细胞因子，如 IL-1β 和 IL-17。
炎症——软骨破坏
IL-1β 和 TNF-α 以及 PRR 和 TLR 的刺激，使软骨细胞内原本严格控制的合成/分解软骨稳态转向分解代谢程度更高的状态。一氧化二氮、自由基氧和前列腺素 E2 的产生增加，增加了基质金属蛋白酶 (MMP) 的释放，并抑制了软骨细胞中 II 型胶原蛋白和蛋白聚糖的表达，导致软骨破坏。
骨关节炎中的骨重塑
IL-1β 和 TNF-α 也显著上调软骨细胞释放 IL-6，激活成骨细胞释放 IL-1β、PTH 和 PGE2，进而激活破骨细胞活性，导致软骨下骨吸收。同时，这些介质刺激细胞间 IL-6 产生，维持破骨细胞活性。骨赘反映新骨形成，仅在疾病晚期出现（下图）。
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现在人们认识到骨关节炎是一种由低度炎症驱动的全身性疾病和衰老，与智力衰退、脑血管病和心血管疾病等常见衰老情况有关。肥胖，特别是内脏脂肪，会导致促炎细胞因子产生显著增加，而脂肪因子、血糖水平升高和ox-LDL都会加剧低度炎症活动。特别是脂肪因子与直接扰乱软骨稳态有关；减肥的好处更可能来自于炎症负荷的减少，而不是关节机械负荷的减少。
05结 语
随着对健康和疾病理解的深入，我们认识到19世纪的生物医学模型已不足以应对21世纪的慢性疾病挑战。现代研究显示，疾病是一个相互关联的复杂网络构成，而非孤立事件。炎症作为连接宏观疾病与个体体验的桥梁，强调了疾病发生的多因素性质。
面对这一现实，临床医学需要超越传统的生物医学方法，采用更全面的生物心理社会模型，关注患者的生活环境和心理状态。
监测炎症标志物如CRP、IL-6等，对于评估和控制疾病至关重要，尽管这些指标的解读需要考虑多种影响因素。
成功控制炎症疾病状态需要三个简单的步骤：
帮助患者了解患病潜在的痛苦根源；
通过改变饮食、增加身体活动以及定期放松和冥想练习，帮助患者减少全身促炎状态；
缓解症状有时可能需要短期使用对抗疗法。
预防等于减少促炎活性
鉴于炎症在疾病发病机制和/或预后中的作用，我们需要改变疾病和疾病预防的方法。由于炎症活动会导致患病并产生可定义的疾病，因此成功的预防计划需要针对个人及其社会环境中促进促炎刺激的那些领域。
个体层面的抗炎预防
个人层面的预防策略应该从孕期就开始着手，目的是增强并维持母亲的适应能力，这一过程应该持续终身。
为了提高身体的适应力，我们应该采取以下措施：
首先，选择那些不会引发或只会引发轻微炎症反应的食物，以减轻肠道的负担；
其次，保持充足的锻炼，以消耗因日常生活和工作中的压力而积累的能量，这些能量通常以儿茶酚胺和皮质醇的形式存在；
最后，通过冥想等解压活动来减少大脑和身体的促炎反应。
“你吃什么，你就是什么”，这句老话在近年来得到了新的科学支持。随着理论和技术的发展，我们的饮食与健康之间的联系变得更加清晰。一个低饱和脂肪和精制糖、高复合碳水化合物、高纤维、富含鱼类蛋白质、坚果中的健康多不饱和脂肪酸（PUFA）、新鲜水果和蔬菜的饮食模式，一直被认为是健康的黄金标准。
肠道微生物研究为我们提供了更深入的理解
肠道微生物不仅帮助我们消化食物，还影响我们的免疫系统、肠壁的完整性，甚至影响大脑功能和行为。脑-肠轴理论认为，这些细菌及其消化副产物能够调节炎症、神经递质、神经递质前体的产生，以及肠神经系统的功能。
现在，我们已经能够测肠道微生物组的组成，并且可以实时观察食物变化对肠道微生物组的影响。复合碳水化合物和不饱和脂肪有助于支持抗炎细菌的生长，而简单碳水化合物（如精制糖）和不健康的脂肪（如过多的omega-6脂肪酸）则支持促炎细菌。肠道炎症的加剧与身心健康的损害密切相关。因此，关注肠道健康，选择加工程度较低的食物，或采取慢食的生活方式，是预防和干预炎症的关键步骤。
➣
总的来说，对疾病的理解应转向综合征概念，这有助于我们更好地识别和治疗如纤维肌痛等复杂疾病（例如，多达50%的纤维肌痛患者有抑郁症史）。未来的医学实践需要整合跨学科的知识，以更全面地理解炎症的作用，更有效地管理慢性疾病，并推动医学向更精准的方向发展。
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本文转自：谷禾健康
https://blog.sciencenet.cn/blog-2040048-1449442.html
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