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危重病人|肠道
对于重症患者来说,肠道是一个脆弱的器官,胃肠道 (GI) 功能障碍很常见,胃肠道功能障碍可能表明病情危重。据报道,重症监护病房 (ICU) 中近 50% 的患者入院时肠细胞受损。
在重症患者中,患有胃肠道功能障碍的患者比没有胃肠道功能障碍的患者死亡率更高。因此,监测重症患者的胃肠道状况非常重要。
长期以来,人们一直假设肠道是危重疾病的“发动机”。孤立地看,肠道的每个组成部分都会因危重疾病而严重受损,导致局部和远处器官受损。胃肠道稳态失衡是全身炎症发病和进展的重要因素,最终可导致多器官衰竭和死亡。
与此同时,危重患者往往病情不稳定,伴有多器官损害。他们处于由内分泌、免疫、神经和炎症机制介导的严重应激状态。由于药物、危重疾病、手术、精神压力或正常饮食中断等各种因素,使得危重患者的肠道承受着巨大的压力。
重症患者的致病事件包括肠系膜灌注不足、肠道运动失调和肠道屏障失效,导致管腔底物易位;随后是局部和全身免疫反应的加剧。这些事件可能引发肠道、循环系统细胞,肝脏、胰腺和肺等其他器官之间的病理性相互作用。例如,肠道和肝脏之间存在相互作用,肠道和肝脏通过胆道、门脉和体循环进行双向交流。然后,毒性因子可以通过门脉血流和肠系膜淋巴离开肠道,导致远处器官损伤。
在急性中毒的情况下,致命并发症的发生概率会随着血管内皮功能障碍初始水平的增加而上升。导致中毒的一些体液因素是由正常肠道菌群产生的代谢产物。在健康人中,这些代谢产物几乎无法突破肠道屏障(IB,即分隔肠食糜和血液的结构系统)。然而,肠道菌群代谢产物漏入血液与多种慢性疾病的发病机制密切相关。
在重症疾病中,肠道菌群的直接或间接损伤会导致继发性肠道菌群功能障碍,这为细菌代谢物和细胞成分以影响疾病结果的剂量进入血液创造了前提条件。这些物质混合物的组成取决于肠道菌群的构成,而每个人的肠道菌群构成是个体化的,这种多样性可能是急性疾病并发症不可预测性的一个决定因素。
与此同时,肠道菌群是免疫系统发育和调节的关键,影响宿主对感染的易感性和反应。肠道菌群失调和肠道通透性增加会促进致病微生物过度生长和肠道病原体相关分子模式 (PAMP) 易位至淋巴系统和门脉系统,削弱人体对感染或损伤的防御能力,并加重器官损伤。
因此,与健康状态相比,危重疾病会极大地改变肠道的所有元素——上皮、粘液、肠道屏障、免疫系统和微生物群及其代谢物。肠道损伤反过来会导致局部和远处损伤以及多器官功能障碍综合征。目前已有几种针对病原菌群的治疗方法,虽然这些方法目前都不是 ICU 的标准治疗方法,但已显示出很大的效果潜力,值得我们了解和进一步去证实。
本文我们来了解一下危重疾病患者的肠道,包括细胞凋亡、肠道通透性过高、肠道菌群变化等带来的影响,重点关注所涉及的病理生理机制和相关治疗干预措施。
本文目录
01 为什么要关注重症监护患者的肠道?
全身性应激、胃肠衰竭
02 危重疾病中的肠道
03 危重疾病中的肠道菌群失调及影响因素
ICU患者微生物群的变化
危重疾病中微生物群不稳定的病因
其中药物对微生物群的影响
04 肠道损伤和肠道菌群改变的后果
免疫不平衡、感染以及感染并发症、多重耐药菌
05 急重症患者的肠-器官轴
急重症患者的肠-器官轴
胆汁酸引起的肠道损伤
胰酶引起的肠道和肠道外损伤
肠肺连接:肠系膜淋巴
肠-脑轴:谵妄
06 肠道菌群产生的有毒代谢物
脂多糖LPS、氨、TMAO
吲哚硫酸盐、吲哚乙酸盐
对甲酚硫酸盐、 单胺、其他
07 机体危急状态下的急性肠道缺氧
胃肠道平滑肌痉挛、胃肠停滞
急性循环障碍、急性脑功能不全
08 机体危急状态下如何保护肠道和肠道屏障
系统性肠炎保护手段
紧急保护肠炎的手段
预防和干预措施
09 结语
01为什么要关注重症监护患者的肠道?▼全 身 性 应 激全身性应激,如重大创伤、烧伤或手术,会扰乱肠道平衡,导致绒毛上皮脱落、肠细胞功能障碍、肠道屏障丧失以及肠腔成分易位到血液循环。
在轻度全身性炎症中,例如在心脏直视手术中,内毒素(脂多糖 LPS)从肠腔漏入血液循环。
另一方面,无论在全身炎症反应综合征还是新生儿脓毒症患者中,肠道菌群都会转向致病菌种的重大转变,同时微生物多样性也会降低。
革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌属)和革兰氏阳性菌(如葡萄球菌、肠球菌、链球菌属)均在新生儿、婴儿和成人的菌血症或脓毒症中发挥作用。
因此,肠道屏障受损可导致细菌易位和菌血症,从而导致全身炎症,在易感患者中,可导致脓毒症、感染性休克和循环衰竭,伴或不伴有多器官功能障碍综合征 (MODS)。
Zhang X et al. Crit Care. 2022,13;26(1):213.
简称:IEC,肠上皮细胞;DAMP,损伤相关分子模式;LSEC,肝窦内皮;PAMP,病原体相关分子模式。
脓毒症期间肠道屏障受损和肝脏免疫功能的复杂相互作用
肠道屏障的破坏:
在脓毒症期间,多种机制导致肠道屏障破坏,包括 IEC 凋亡、黏液层改变和细胞间连接破坏,从而导致肠道 PAMP 通过淋巴管、门脉循环或胆道易位到肝脏。
肝脏的免疫防御:
肝脏对免疫防御的调节至关重要,肝窦内皮细胞、巨噬细胞、星状细胞和肝细胞等效应细胞可立即识别和对抗病原体、清除细菌并释放细胞因子。
不适当免疫反应或过度炎症的影响:
当发生不适当的免疫反应或过度炎症,肝脏中 DAMP 水平高且促炎细胞因子产生时,肝窦的正常结构被破坏,这些细胞通过凋亡和自噬受损,导致细菌清除功能障碍和代谢紊乱。
结果,肠道屏障进一步受损,肠道菌群失调加剧,远端器官因 PAMP 和 DAMP 扩散和全身炎症而受损。
以下章节将讨论肠道局部事件的作用、肠肝轴的重要性、胆汁和胰腺酶的贡献以及肠肺联系。
▼胃 肠 衰 竭上述有害事件并非总是悄无声息的,可能会带来临床定义不明确的胃肠道衰竭。其症状包括:
食物不耐受、胃肠道出血、肠梗阻。
在更严重的情况下,胃肠道衰竭可能导致肝功能衰竭、胆囊炎和胰腺炎。
术后患者常常会出现不同程度的肠衰竭。
急性胃肠道损伤的分级系统
最近提出了一种急性胃肠道损伤的分级系统,严重程度依次为:
I 级(有发生胃肠道功能障碍或衰竭的风险)
II 级(胃肠道功能障碍)
III级(胃肠道衰竭)
IV级(胃肠道衰竭对远处器官功能造成严重影响)
胃肠道衰竭的早期诊断具有挑战性
因为多达50%的危重患者可能出现肠内喂养问题,包括呕吐、胃排空延迟、腹泻。由于肠内营养对肠道屏障有益,肠外喂养可能会导致胃肠道生理进一步恶化。
胃肠道衰竭与临床结果的关联
肠道功能障碍和胃肠道衰竭与重症监护病房 (ICU) 住院时间延长和死亡率增加有关。ICU 入院第一天出现3种或3种以上胃肠道症状(胃残留量高、肠鸣音消失、呕吐、腹泻、肠胀气和胃肠道出血)的患者死亡率会增加3倍。
胃肠道衰竭的生物标志物
为了辅助诊断胃肠道衰竭,血浆或尿液中肠道脂肪酸结合蛋白 (I-FABP)、肠道菌群监测、肝脏脂肪酸结合蛋白 (L-FABP) 和回肠胆汁酸结合蛋白 (I-BABP) 和/或瓜氨酸的水平会有所帮助。
I-FABP、L-FABP 和 I-BABP 是肠细胞损伤和/或丢失的可靠生物标志物,在肠道损伤期间,它们在尿液或血浆中的水平会升高。
血浆瓜氨酸水平代表肠细胞的质量和/或功能。因此,在胃肠道衰竭过程中,血浆瓜氨酸水平会下降,提示肠道屏障功能丧失。
低瓜氨酸水平与血清C反应蛋白 (CRP) 水平升高、院内感染率增加以及危重患者死亡率增加有关。
最近一份报告显示,I-FABP 可作为手术期间肠道处理强度的生物标志物。这些血清标志物还表明,肠道屏障丧失在接受非腹部手术的患者中普遍存在。最后,手术过程中全身性 I-FABP 释放与内毒血症同时发生,而在健康受试者中施用内毒素则会引起肠道通透性增加。
总之,这些数据进一步支持了肠道屏障功能障碍与全身炎症之间的关联,如下图所示。
胃肠道衰竭过程中的致病事件
de Jong PR, et al., Crit Care. 2016 18;20(1):279.
在稳态条件下,小肠中的潜在毒性成分被限制在管腔内,而肠细胞则允许跨上皮屏障吸收营养物质,例如短链脂肪酸。
在重症患者中,如果遭受严重创伤或烧伤或接受手术,维持肠道屏障的保护机制会因循环和神经内分泌失调而失效。这会导致胃肠道衰竭,并伴有口服不耐受、胃肠道出血或肠梗阻等临床症状。
胃肠道衰竭是一种进行性临床综合征,其早期主要出现胃肠道症状,随后可能会出现肠外紊乱,例如急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、肝功能衰竭、胆囊炎、胰腺炎或肾功能衰竭。胃肠道衰竭与组织层面上皮脱落、绒毛缩短和小肠炎症细胞浸润有关。
02危重疾病中的肠道✦上皮改变和肠道通透性过高急性胃肠道损伤 (AGI) 的定义与分类
2012 年,欧洲重症监护医学会 (ESICM) 腹部问题工作组将急性胃肠道损伤 (AGI) 定义为危重患者因急性疾病导致的胃肠道功能障碍,并建议对 AGI 严重程度进行四级分类,但主要依赖症状和体征,不足以诊断潜在疾病。
AGI的生物标志物及其临床有效性
一些生物标志物,例如血肠脂肪酸结合蛋白 (i-FABP)、D-乳酸 (D-la) 、脂多糖 (LPS),肠道菌群以及黏蛋白等已被提议作为肠道屏障功能和检测 AGI 的可能标志物。然而,它们在 AGI 诊断和分类中的临床有效性仍不清楚。尚无研究评估过这些生物标志物在不同 AGI 严重程度等级的危重患者中的作用。
肠道屏障的现代概念
在 10 年前,“肠道屏障” 一词就被用来表示肠粘膜上皮。如今,“肠道屏障” 一词还包括与粘膜下层的血液和淋巴毛细血管的上皮、黏蛋白和内皮相关的共生细菌。
肠道屏障的组成元素
未被肠壁毛细血管网络吸收的物质在进入血液的过程中必须克服其他肠道屏障元素,这些元素包括:
肠道平滑肌
两层腹膜间皮(内脏、壁层)
平均厚度为 0.5 毫米的腹膜液层
壁层腹膜的血液和淋巴毛细血管的内皮
黏蛋白层与上皮细胞的功能
厚度为150微米的黏蛋白层由水合糖蛋白组成,将上皮细胞与侵蚀性环境——食糜分隔开来。在粘膜缺血期间,黏蛋白的形成受损,这对微生物密度高的结肠最为危险。
通常情况下,共生的需氧细菌会从小肠和结肠上皮细胞的顶端表面排斥致病微生物,向上皮细胞提供必要的底物。
厚度为20微米的上皮细胞单层的主要功能是选择性吸收食糜中的物质。
胃肠道粘膜的吸收表面积
由于小肠中的绒毛和大肠中的隐窝的存在,胃肠道粘膜的吸收表面积接近200平方米。通常,物质吸收主要通过跨细胞途径进行。细胞间运输的比例大概与粘膜表面积的比例相当,大约为0.1%。
细胞间接触的结构与重要性
两种类型的细胞间接触(紧密连接和粘附连接)由肌动蛋白组成,通过将相邻细胞的浆膜与其细胞骨架连接起来,提供上皮的强度。细胞间接触是多种外来物质的生物靶标,随着这些外来物质破坏作用的增加,细胞间运输的重要性也会增加。
健康人的肠道屏障对生活在肠道中的细菌不渗透。肠道微生物(大肠杆菌,拟杆菌)等的DNA仅在肠道屏障受损时才会出现在血浆中。需要从体内排出的物质通过被动扩散从胃肠道食糜中进入血液。
菲克扩散第一定律(理解肠道物质吸收的基础)
它们的吸收大致可以用菲克扩散第一定律来描述,该定律表明:
物质通量密度(J)与膜两侧的浓度差(Ci – C0)和膜的渗透系数(D)成正比。
这一定律在生物学中用于解释物质如何通过生物膜进行吸收和扩散。
Ivnitsky, JJ, et al. 2022. J Evol Biochem Phys 58, 1075–1098.
注:J = D(Ci – C0)
J:物质通量密度,单位为mol m^-2 s^-1,表示单位时间单位面积上通过的物质量。
D:膜的渗透系数,单位为m s^-1,表示物质通过膜的难易程度。
Ci和C0:分别是膜两侧(上皮侧和内皮侧)的物质浓度,单位为mol m^-3。
生物利用度和影响因素
肠道微生物产生的毒性废物的生物利用度随着(Ci – C0)或D的增加而增加。
(Ci – C0)的增加意味着食糜中这些物质的浓度增加,从而增加了它们被吸收的可能性。
D的增加意味着膜的渗透性增加,这可能是由于胃肠道上皮和血管内皮的状态改变,例如炎症或损伤。
食糜水压对物质吸收的影响
由于气体形成增加或平滑肌痉挛导致的食糜水压增加,可能会增加物质的吸收率。这可能是由于压力增加导致物质更容易通过肠道屏障进入血液。
食糜中形成的部分物质能够穿过上皮,进入粘膜下层的血液和淋巴毛细血管网络,进一步进入门静脉系统和胸导管的血管中。通常,这是主要的路径。另一部分物质则通过腹膜的内脏层和壁层,进入胸导管的淋巴管或下腔静脉系统的血液毛细血管网络。
大肠中由于没有连续的纵向肌层,这一过程的腹膜扩散得以促进,而这些肌层集中在狭窄的结肠带(taenie coli),因此不构成扩散的障碍。
注:腹膜扩散是指物质通过腹膜从一个部位扩散到另一个部位的过程。腹膜是覆盖腹腔内部器官的一层薄膜。
研究表明,氨和细菌脂多糖(LPS)能够通过腹膜扩散进入血液。这意味着这些物质可以穿过腹膜,从肠道区域移动到全身循环系统。参与腹膜扩散的物质在进入全身循环过程中可以避免在肝脏中的首过代谢。
在门静脉高压(通常由于肝脏疾病引起)会减慢物质从肠道扩散到门静脉系统的速度。这会导致更多的物质通过腹膜扩散到其他区域。因为腹膜扩散被用于通过腹膜透析进行解毒。
注:避免首过代谢:在肝脏中,许多物质会在第一次通过时被代谢掉(这叫做首过代谢)。但是,通过腹膜扩散的物质能够避开肝脏的首过代谢,直接进入全身循环。这使得这些物质更快速地在体内发挥作用。
综上所述,腹膜扩散是一种重要的生理过程,对在特定情况下的物质交换和解毒有重要作用。
因此,肠壁的功能是维持胃肠道食糜和血液之间物质的浓度梯度,对这些物质的选择性吸收。
肠上皮细胞凋亡与危重疾病
小鼠在盲肠结扎穿刺和感染假单胞菌肺炎后,肠上皮细胞凋亡均上调。值得注意的是,通过过表达 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 来预防肠道细胞凋亡可提高这两种模型中的生存率。相反,脓毒症会导致隐窝增殖大幅减少。
危重疾病对肠道细胞迁移的影响
危重疾病也会减慢沿隐窝/绒毛轴的向上迁移,导致绒毛长度明显缩短。其中背后的分子决定因素很复杂,在坏死性小肠结肠炎中缺乏 TLR4 的小鼠中迁移速度更快,但在缺乏 TLR4 的脓毒症小鼠中迁移速度更慢。
此外,阻断磷酸化粘着斑激酶 (P-FAK) 会导致肠细胞迁移进一步减慢,而肠道特异性 Bcl-2 的过度表达可防止脓毒症引起的肠细胞迁移减慢。
危重疾病还会诱发肠屏障通透性过高
这种过高在脓毒症发作后 1 小时内开始,并持续至少 48 小时。
屏障功能受损是由紧密连接和相关蛋白的变化所介导的,导致管腔内容物外流,并可能损害远处器官。从机制上讲,脓毒症会导致紧密连接蛋白-2 和连接粘附分子 (JAM)-A 增加,而紧密连接蛋白-5 和闭合蛋白则减少。闭合小带 (ZO)-1 也会根据模型系统而不同地减少。
MLCK在肠屏障功能中的作用
肌球蛋白轻链激酶 (MLCK) 磷酸化肌球蛋白调节轻链,导致肌动蛋白-肌球蛋白环收缩,增加旁细胞通透性。
MLCK 激活常见于细菌感染,抑制 MLCK 可提高脓毒症小鼠模型的存活率,并改善烧伤小鼠模型的屏障功能和紧密连接重排。值得注意的是,在存在癌症或长期饮酒等慢性合并症时,肠道上皮和屏障功能的改变会加剧。
黏液层的保护作用
黏液还通过阻止细菌和消化酶与肠道上皮接触,在宿主防御中发挥关键作用。黏液的疏水性可显著降低带正电荷的水溶性毒性分子穿过表面的能力。
危重疾病对黏液层和肠道通透性的影响
危重疾病会导致黏液层受损,进而导致上皮细胞功能障碍。缺血/再灌注会导致黏液层疏水性丧失,肠道通透性改变。
此外,创伤/出血性休克后,大鼠黏液和绒毛高度损失减少,上皮细胞凋亡和通透性过高增加。值得注意的是,H2阻滞剂可减少肠道黏液的产生,并导致体外屏障功能障碍。
✦肠道淋巴假说与危重病的肠肺轴肠道淋巴假说认为,来自肠腔的有害介质通过肠系膜淋巴到达肺部,在那里造成组织损伤。
多项研究支持这一假说,结扎肠系膜淋巴管可以减少肺损伤,减弱危重病啮齿动物模型中的中性粒细胞活化,提高生存率。此外,注射创伤出血引起的肠系膜淋巴可诱发肺通透性过高和肺损伤。
与此相辅相成的是危重病的肠肺轴。小鼠脓毒症后,肺部群落以肠道相关细菌为主,生态分析显示肠道可能是肺部细菌的来源。这与ICU急性呼吸窘迫综合征患者肠道特异性细菌的丰富性相一致。
03危重疾病中的肠道菌群失调及影响因素▼ICU患者微生物群的变化在危重疾病发作的数小时内,微生物群的密度和组成会发生剧烈变化,有益健康的微生物群会转变为促进疾病的致病微生物群。
大量新出现的数据表明,危重疾病与微生物群之间存在联系。
重症监护领域最大规模的研究调查了美国肠道项目的1000多名患者,包括 115 名ICU患者在转入ICU和转出ICU后48小时内或转出ICU第10天后的皮肤、舌头和粪便中的微生物群。
转入ICU时,粪便和皮肤的 α 多样性 (组内) 显著降低:
在门水平上,ICU 患者粪便中厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度降低,而变形菌门的相对丰度增加。
在属的水平上,具有抗炎特性的粪杆菌属大幅减少,但常见致病菌肠杆菌和葡萄球菌有所增加。
重症患者的肠道微生物群失调
doi: 10.1080/19490976.2024.2351478
微生物群多样性的显著受损
一项针对 34 名 ICU 患者的前瞻性研究显示了互补结果,该研究显示与 15 名健康对照者相比:
在门水平上,厚壁菌门和拟杆菌门显著减少,而变形菌门增加。
在属水平上,粪杆菌属、布劳特菌、瘤胃球菌、Subdoligranulum和伪丁酸弧菌均显著减少,整体微生物群多样性显著受损。
一项针对 14 名脓毒症 ICU 患者的小型研究也观察到微生物群多样性的丧失,其中 35% 的患者粪便中只有 1-4 个细菌类群。
致病菌增加
总体而言, ICU 中变形菌占主导地位,厚壁菌数量减少,而脓毒症患者中肠球菌、葡萄球菌和肠杆菌的数量均增加。值得注意的是,在基础条件下,肠道微生物群内的分类群在时间上相对稳定,尽管可能受到饮食和环境因素的影响。
相反,在 ICU 患者中,向致病菌的转变几乎立即发生。在儿科 ICU 患者中也观察到了菌群失调的进展
通常情况下,下列菌群占主导地位:
肠杆菌目、葡萄球菌属、肠球菌属、酵母菌(如白色念珠菌)与重症患者侵袭性疾病有关;
一些在正常肠道菌群组成中发挥积极作用的菌群减少,如产生丁酸的关键菌属:
瘤胃球菌属、假丁酸弧菌属、普拉梭菌、粪杆菌属、Subdoligranulum;
多项研究报告称,双歧杆菌丰度减少,该菌在维持免疫调节和营养吸收方面发挥着重要作用。
最近的研究比较了几个危重病人的微生物群组成,发现了一些人际差异,如多样性和丰富度降低。
▼危重疾病中微生物群不稳定的病因病因是多方面的:
宿主内在因素
危重疾病本身会导致肠道菌群发生重大变化,这可能是由宿主环境的整体变化引起的。宿主内在因素包括循环休克、全身性酸中毒、粘膜血流改变、炎症等。
值得注意的是,细菌可以通过表达祖先或新获得的基因在危重疾病环境中变得具有新的毒性。
治疗对微生物群的影响
ICU 患者接受的许多治疗都会产生脱靶效应,直接改变微生物群。已证明会影响微生物群的药物包括抗生素、质子泵抑制剂和阿片类药物。
营养成分
碳水化合物、脂质和蛋白质改变会影响微生物群。
扩展阅读:
营养方式
途径(肠内/肠外)会改变健康状态下的微生物群。肠外营养后拟杆菌增多,屏障功能受损,这可以通过肠内营养补充来逆转。
微生物-微生物相互作用的改变
有一种假设认为,在危重病期间,定植抗性(Colonization Resistance, CR)机制的破坏有助于病原菌的扩张。
当肠道中的厌氧发酵菌减少,同时肠杆菌科细菌增加时,这可能表明定植抗性的稳态机制受到了干扰。厌氧发酵菌通过产生短链脂肪酸、降低肠道pH值、维持厌氧环境和抑制炎症来抑制肠杆菌科细菌的生长。
像粪肠球菌这样的其他常见ICU病原菌也会在急性疾病期间因定植抗性机制的破坏而受到影响。例如,在接受了造血干细胞移植的个体中,抗生素治疗与万古霉素耐药性粪肠球菌(VRE)的肠道过度生长有关,VRE是院内感染的常见原因。
导致危重疾病中菌群失调的因素
doi: 10.1080/19490976.2024.2351478
▼其中药物对微生物群的影响抗生素对微生物群的双刃剑作用
由于入院患者病情危急,重症监护病房经常使用抗生素。最近对肠道菌群作用的理解取得进展,凸显了这些药物的潜在有害影响,因为这些疗法针对的是致病菌,但也针对构成我们菌群的共生菌。
抗生素的影响是多因素的
它取决于抗生素的固有特性(类别、药代动力学和药效学特性)和使用方式(如剂量、持续时间、给药途径)。
举例:克林霉素对微生物群的特定影响
克林霉素改变细菌多样性,并有利于固有耐药微生物 (如艰难梭菌、肠球菌或肠杆菌)的生长,成为促使感染艰难梭菌 (CDI) 的主要危险因素。
其他类别抗生素的影响
同样的方式,大环内酯类、糖肽类或氟喹诺酮类已被证明可以显著改变肠道菌群的组成。
利福昔明 (通常用于肝性脑病) 似乎对微生物多样性的影响有限,而有利于有益细菌的生长。
SDD和SOD对肠道菌群的影响
由于其直接作用于微生物群而具备特殊地位,选择性肠道去污(Selective digestive tractdecontamination,SDD) 或选择性口咽去污 (SOD) 在危重病人中经常被使用,可用于改变微生物群。和未治疗的患者,接受SDD治疗患者的主要变化是肠杆菌科细菌减少了,肠球菌增加了,以及对厌氧菌的影响。相反,SOD似乎对微生物群的影响有限。
非抗生素药物对肠道菌群的潜在影响
通过分析荷兰1,135暴露于各种常用药物患者的肠道微生物群,研究得出非抗生素药物也可能影响肠道微生物群。其中,质子泵抑制剂,二甲双胍,非甾体类抗炎药或他汀类药物对肠道菌群组成的影响达到可检测水平。
重症监护特异性治疗对微生物群的影响
在除了所有被提到的因素外,许多重症监护特异性治疗,如人工喂养、机械通气、质子泵抑制剂和血管升压药也可能导致微生物群失调。其中,阿片类药物,这种有助于减慢肠道蠕动,被广泛应用于 ICU患者的药物可能通过增加肠球菌和葡萄球菌种类而调节微生物群,并有利于它们的菌群异位,如脓毒症的小鼠模型。
04肠道损伤和肠道菌群改变的后果▼免疫不平衡微生物群是免疫发展的基石
一方面是肠道粘膜免疫,另一方面是全身免疫。事实上,许多结构(如派尔集合淋巴结)都参与免疫调节,例如通过免疫球蛋白A (IgA),它构成了主要的肠道免疫成分,可能针对某些肠道微生物群。
肠道微生物群改变可能导致免疫系统失调
小鼠粘膜 IgA 浓度降低与γ-变形菌(包括肠杆菌)数量增加有关,而γ-变形菌数量增加与促炎特性有关。同样,IgA 的缺失会导致多形拟杆菌诱导促炎状态。
微生物群对T细胞(Th17)的影响
微生物群的改变也会对T细胞产生影响,特别是 TH17细胞,这些细胞参与抗菌防御并对肠上皮细胞起作用,从而产生抗菌肽。
SARS-CoV-2感染与微生物群的关系
在SARS-CoV-2感染的情况下,微生物群的特殊修饰是与促炎症状态相关的:瘤胃球菌和梭状芽胞杆菌属的存在与炎症标志物的阳性、阴性、特异性相关。
后来的研究证实了这些观察结果,发现不具代表性的肠道细菌与免疫调节特性和重症患者高浓度的血浆细胞因子以及生物标志物密切相关。然而,少数危重病人和大部分接受抗生素治疗的患者的存在,这些观察结果的普遍性受到限制。
通过对粪便样本的病毒转录活性分析,这些标记为SARS-CoV-2高传染性的特征的种群具有更广的细菌丰度并有更强进行核苷酸、氨基酸和碳水化合物的合成和新陈代谢的生物能力。相比之下,标记有低传染性的粪便样本具有较高产生短链脂肪酸的细菌丰度。
▼感染以及感染并发症危重病人预后与医疗保健相关感染
在许多其他场景中,危重病人的预后与医疗保健相关的感染情况密切相关,后者发生率可能高达25%,这对生存或发病率的影响有显著差异。
特定细菌携带与感染风险
直肠携带特定的可培养细菌,特别是在ICU患者中检测到的肠杆菌或肠球菌属似乎与随后感染相同微生物的患病率有关。
这些观察结果被近期一个在ICU患者中进行的研究所证实,研究发现咽喉或直肠携带超广谱beta-内酰胺酶的肠杆菌(ESBL-E)是发生ESBL-E呼吸机相关性肺炎的一种危险因素。
口腔和口咽微生物群的变化
特别是在非机械通气患者中,改变口腔和口咽微生物群存在的大肠杆菌、铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌会导致非特异性医院获得性肺炎 (HAP) 风险增加。
肠道微生物群的多样性与感染
粪便菌群多样性改变在ICU患者中很常见,也可能增加感染率。首先,在动物研究中,肠道微生物群似乎有一个对感染的直接保护作用,特别是肺炎链球菌肺炎。
肠道菌群失调与危重病医院获得性感染联系
doi : 10.1080/19490976.2024.2351478
共生厌氧菌的丧失导致肠道屏障完整性的破坏,以及对病原菌类群的定殖抗性受损。致病菌(如肠杆菌科)的扩张,加上上皮屏障完整性受损和全身免疫功能障碍,使得肠道致病菌(通过易位和传播)以及由于全身免疫防御受损而导致的其他病原体能够发生侵袭性感染。
呼吸机相关性肺炎(VAP)
呼吸机相关性肺炎 (VAP) 是ICU患者中常见的医院并发症,肠道细菌可能在VAP的发病机制中起作用。这些细菌可以定植于口咽微生物群,然后通过机械通气进入呼吸系统,可能导致感染。
肠道微生物组与呼吸系统微生物组的关系
最新研究表明,肠道微生物组对呼吸系统微生物组有影响。在急性呼吸窘迫综合征患者中,肠道中拟杆菌属的增加可能与呼吸系统的微生物群变化有关。
在机械通气的病人中,与发展成为呼吸机相关性肺炎的患者相比,那些没有发展成呼吸机相关性肺炎的人似乎呈现出不同的微生物群。同样在感染情况下,改变的肠道微生物群似乎对处在危重情况下的宿主预后有影响。
选择性肠道去污(SDD)的临床应用
在动物研究中,无菌或抗生素治疗的小鼠 (即诱导菌群失调) 似乎更多易患严重结肠炎。在ICU患者中,选择性肠道去污(SDD)的使用与更好的患者结局有关,特别是在抗生素耐药率低的ICU中,但这些观察结果尚未在ICU中确认对于中度到高度抗生素耐药的患者是否有益,以及与静脉使用头孢菌素无关。
肠球菌属与ICU患者短期预后
一项主要研究发表的文章最终表明,一个ICU入院时的优势肠球菌属与短期预后相关。ICU患者肠道菌群的多样性与肠道菌群肠球菌的丰度密切相关,这肯定了肠球菌的意义,可能是一种菌群失调的标志物,也与其高相对丰度导致更差的结局有关。
此外,最近对接受异基因治疗造血细胞移植患者的研究显示,饮食可能会通过改变其他肠球菌属的丰度来影响菌群失调的严重程度,而这可能会引起移植物抗宿主病(GVHD)。
▼多重耐药多重耐药菌(MDRO)成了重症监护机构日益加重的负担。
微生物群与定植抗力
定植抗力:未发生改变的微生物群似乎是一个对抗微生物耐药的关键因素,因其有对抗外源性细菌的能力,包括具有抵抗力的细菌。
耐药菌与抗生素的使用相关
研究证实,肠道耐万古霉素肠球菌的浓度与抗生素使用(这些抗生素有显著的抗厌氧菌活性)显著相关,从而改变细菌的保护屏障并促进耐药微生物增殖。
微生物群对多重耐药菌的抑制作用
在动物模型中,梭状芽胞杆菌可减缓艰难梭菌感染,布劳特氏菌Blautia和梭状芽胞杆菌可以抑制耐万古霉素的肠球菌、乳酸杆菌、梭菌目和厌氧李斯特菌感染。
抗生素与细菌抗药性
几项研究分析并证实了给予抗生素后,细菌的抗药性增加,抗生素的使用改变增殖防御、应激、以牺牲敏感细菌,选择多重药耐药菌,如肠杆菌 (包括产生广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌)或万古霉素耐药肠球菌属。
β-内酰胺酶菌株的影响
产生β-内酰胺酶菌株的高浓度定植也可能有影响:最近的一项动物研究表明,这些先前定植的菌株经过全身治疗后可能使肠道内的抗生素失活,因此保护微生物群免受菌群失调,这些观察为旨在保护微生物群的解决方案发展铺平了道路。
肠道去污(SDD)与细菌耐药性
作为抗生素治疗的一种特殊形式,肠道去污 (SDD) 似乎不会增加ICU细菌耐药性的出现,这看起来与直肠较低的耐药革兰阴性菌载量似乎是矛盾的。一些观察指出,SDD在ICU患者离开ICU后出现的细菌耐药性有关。
耐药微生物的临床影响
较高的相对丰度耐药微生物在微生物群中具有重要的临床影响,因为它们在促进感染的发生,直肠细菌移位和脱落,在高浓度大便中的MDRO与环境污染有关,并可能在MDRO传播中发挥重要作用。
05急重症患者的肠-器官轴▼全身炎症中的肠-肝轴门静脉是从脾脏和胃肠道到肝脏的主要高速公路,约占肝脏血液供应的 70%。这种解剖位置使肝脏成为清除全身性细菌感染和维持免疫系统稳态的中心位置。
肝巨噬细胞(KC)在肝脏免疫中的作用
肝巨噬细胞(KC,Kupffer Cells)位于肝窦内壁,是第一个遇到来自肠道的细菌或微生物产物的巨噬细胞群。
晚期肝病患者的KC功能受损及其后果
全身性感染是这些患者死亡的主要原因。许多此类感染是由肠道细菌易位引起的,通常导致菌血症,在更严重的情况下,会导致脓毒症。
细菌易位
细菌易位可通过分析肠系膜淋巴管或门静脉血样来证明。
在一项经典研究中,对接受开腹手术的创伤患者进行门静脉取样,血培养未发现细菌易位的证据。更灵敏的方法,如大肠杆菌β-半乳糖苷酶免疫染色或电子显微镜或分子测序,为大多数患者的肠系膜淋巴结(MLN)细菌易位提供了直接证据。
肠-肝串扰机制
人类和动物模型研究均提供了更多关于肠肝串扰机制的细节。
菌血症会增加自发性细菌性腹膜炎的风险,五分之一的住院肝硬化患者会发生自发性细菌性腹膜炎。
微生物驱动的炎症也会加重肝病。例如,结肠微生物群的改变与肝硬化并发症肝性脑病患者的内毒血症和炎症有关。
肠道菌群失调与肝脏疾病
肠道细菌失调也可能导致肝移植术后感染和器官排斥。事实上,大鼠急性肝排斥伴有肠道微生物群改变、肠道屏障完整性受损、细菌易位、血浆内毒素水平升高以及全身炎症反应。
肠道菌群失调还可引发肝脏局部炎症,促进中度肝病进展为脂肪性肝炎。
最近的一项研究表明,肠道巨噬细胞中微生物依赖性的趋化因子受体 CX3CR1 的激活对于维持肠道稳态和屏障完整性至关重要,因此对于控制脂肪性肝炎进展至关重要。
晚期肝病导致的循环异常与肠道损伤的恶性循环
由于晚期肝病通常会导致循环异常(门静脉高压、内脏血管扩张),这些事件可能形成恶性循环。肠道屏障受损会导致细菌易位,从而导致肝脏炎症和肝功能障碍,导致循环异常加剧,造成进一步的肠道损伤。
全身性炎症中的肠-肝串扰
DOI: 10.1186/s13054-016-1458-3
▼胆汁酸引起的肠道损伤肝脏的防御功能
除了肝脏作为次级防火墙外,胆道分泌物和胰腺外分泌物也有严格的区域划分。胆汁酸和胰酶通过胰管排泄,促进脂质、碳水化合物和氨基酸的消化和吸收。
胆汁酸的合成与转化
初级胆汁酸在肝脏中合成为胆固醇的衍生物,例如胆酸和鹅去氧胆酸。这些胆汁酸在肠道菌群中转化成次级胆汁酸、脱氧胆酸 (DCA)、石胆酸和熊去氧胆酸 (UDCA)。
胆汁的释放与肠肝循环
胆汁在十二指肠细胞餐后产生的胆囊收缩素 (CCK) 刺激下释放到十二指肠腔内。胆汁酸与膳食脂质一起被重吸收,并通过肠肝循环返回肝脏,而饱和的消化酶通常会被排泄和消除。
胆汁酸对肠道屏障的影响
胆汁酸可能为蛋白酶突破肠道屏障并引起全身炎症反应铺平道路。重要的是,不同类型的胆汁酸对肠道屏障有不同的影响。例如,胆酸、DCA和鹅去氧胆酸在体外对肠上皮屏障表现出破坏作用,而熊去氧胆酸 (UDCA)则并非如此。
饮食与肠道屏障的关系
上皮细胞暴露于与高脂饮食相对应浓度的DCA会在体外和体内破坏上皮屏障。相反,低脂饮食中常见的DCA浓度不会影响上皮完整性。在这种情况下,肠内营养与完全肠外营养对危重患者肠道屏障的影响是高度相关的。
完全肠外营养增加肠道通透性,除胆汁酸的作用外,还可能涉及多种机制。
肠内喂养对肠道屏障的综合影响
其他研究表明,富含脂质的肠内喂养对实验性休克中的肠道屏障具有保护作用,而胆囊收缩素 (CCK) 受体拮抗剂可逆转这种保护作用。这些数据表明肠内营养对肠道屏障具有内在的保护作用。
因此,尽管肠内喂养会刺激肠腔内胆汁酸的释放,从而可能损害上皮内壁,但其对肠道屏障的有利作用似乎占主导地位。
▼胰酶引起的肠道和肠道外损伤胰腺酶对危重患者的局部和全身作用最近重新受到关注。
胰腺酶的消化功能
外分泌性胰腺的腺泡细胞分泌多种酶,这些酶在十二指肠腔内激活后可降解蛋白质(胰蛋白酶原、糜蛋白酶原、羧肽酶、弹性蛋白酶)、脂质(胰脂肪酶、磷脂酶)和糖(胰淀粉酶)。导管细胞产生碳酸氢盐 (HCO3− )。这种胰液是在胆囊收缩素 (CCK) 刺激下分泌的。
肠缺血期间胰腺酶的影响
在肠缺血期间,这些蛋白酶可能导致保护性粘液层和上皮紧密连接的降解,导致肠道通透性增加和肠壁丝氨酸蛋白酶渗透。这首先由胰管结扎得到证实,此举可减轻出血相关休克实验模型中的肠屏障破坏。防止胰酶内流进入肠腔可减少黏液层降解、降低对内皮细胞的毒性并降低循环中性粒细胞的活化。
胰酶在体内的毒性作用
当黏液层已受损时,胰酶(包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、淀粉酶和脂肪酶)在体内的毒性作用会增强。相反,在肠上皮细胞 (IEC)单分子膜上增加黏液层可减轻胰蛋白酶对肠屏障的破坏作用。
活性蛋白酶易位与多器官衰竭的关系
重要的是,活性蛋白酶易位至循环系统与多器官衰竭风险增加有关,这很可能是由肠道局部自身消化过程引起的,该过程释放组织或微生物因子,从而引发全身炎症反应。
药物抑制胰腺酶的潜在益处
这些数据表明,药物抑制胰腺酶可消除这些病理生理事件,改善危重疾病的循环紊乱。
最近的一篇论文在三种大鼠实验性休克模型(出血性休克、腹膜炎和内毒素休克)中证明了这一概念,重点是丝氨酸蛋白酶。所有休克模型都会导致肠壁蛋白酶活性增加。
蛋白酶抑制剂的应用与效果
腔内注射蛋白酶抑制剂(ANGD、氨甲环酸和抑肽酶)可显著减少小肠和远处器官(心脏、肺)的组织损伤,这与显著提高生存率相关。
值得注意的是,需要直接侵入性地施用蛋白酶抑制剂才能在肠道内产生较高的腔内浓度,这限制了其直接应用于临床实践。或者,通过肠内喂养持续输送蛋白酶抑制剂已被证明在一例脓毒症休克病例中是成功的。
总之,这些数据表明,在肠道缺血条件下,胰腺酶可介导危重患者的有害局部和全身影响,如下图所示:
DOI: 10.1186/s13054-016-1458-3
▼肠肺连接:肠系膜淋巴肠道、体循环和远端器官之间的直接解剖学联系由来自肠道的淋巴管提供。进食后,肠系膜淋巴富含脂质(乳糜微粒)、脂溶性维生素和各种其他亲脂性大分子。这些传入淋巴管从肠绒毛尖端流向肠系膜淋巴结,最终流入胸导管、心脏和肺循环。
肠系膜淋巴结在免疫反应中的作用
在这个网络中,肠系膜淋巴结是腔内抗原被抗原呈递细胞(巨噬细胞、树突状细胞)过滤和吸收的部位,这些细胞可以指导适应性免疫反应。这种特殊粘膜免疫系统的细胞参与者在肠系膜淋巴结和固有层之间穿梭,并被肠道共生菌群分隔开来。
该过程所涉及的机制之一是分泌性 IgA 在粘液层中的沉积,这是对胃肠道异常大量细菌负荷的一种适应。
肠系膜淋巴与肝脏网状内皮系统的关系
肠系膜淋巴避开了门脉循环,从而绕过了肝脏的网状内皮系统,即由肝脏巨噬细胞介导的二级防火墙。
任何未经过滤的管腔成分,如内毒素和胰酶,以及离开肠系膜淋巴结的局部产生的细胞因子和激活的免疫细胞,都能够直接泄漏到血液循环中。
肠系膜淋巴与急性肺损伤的关系
来自肠系膜淋巴的细胞毒因子将首先通过肺循环。对肺内皮的直接毒性作用可导致急性肺损伤,最终导致 "急性呼吸窘迫综合症"(Acute Respiratory Distress Syndrome),这被称为肠-淋巴-肺轴。
肠系膜淋巴引流的作用
消除肠系膜淋巴引流可以防止由于出血性休克导致的内皮通透性过高和肺损伤。这意味着肠系膜淋巴在一定程度上参与了肺损伤的病理过程。
肠系膜淋巴液成分的研究
但是几乎所有关于肠系膜淋巴液成分的研究都是使用动物模型进行的(下表)。
DOI: 10.1186/s13054-016-1458-3
值得注意的是,研究指出细菌或其产物不是肠系膜淋巴液毒性成分的原因:
致病因素可能包括,急性期蛋白和促炎脂质介质,尤其是脂肪酶产生的游离脂肪酸(FFA)。这些成分的细胞毒性与FFA与蛋白质的比率有关,通过补充白蛋白可以逆转这种作用。
注意白蛋白的双重作用
白蛋白在休克后的肠系膜淋巴中大量上调,这是控制脂质细胞毒性的潜在补偿机制。然而,糖基化的白蛋白与内在的细胞毒性相关,因此白蛋白对肺损伤既可能有保护作用,也可能有害。
整体来看,这些发现提示肠系膜淋巴中的特定蛋白质和脂质成分在休克后对肺损伤有复杂的影响,为理解其毒性机制提供了新的视角。
▼肠-脑轴:谵妄谵妄是一种非特异性的急性神经功能障碍状态,表现为波动性意识模糊和认知障碍。在 ICU 中,谵妄与死亡率增加、通气和住院时间增加以及幸存者的长期认知障碍有关。
虽然对谵妄的发病机制了解甚少,但最近的研究强调了肠道菌群失调和肠脑轴异常的潜在作用。与未患谵妄的老年人相比,患有谵妄的老年人的肠道菌群组成存在显著差异,肠杆菌科细菌与意识障碍和谵妄严重程度有关。
一项孟德尔随机化研究表明,脱硫弧菌科、脱硫弧菌目、Candidatus Soleaferrea的存在会增加谵妄的风险,而草酸杆菌科、Holdemania属、Ruminococcus gnavus 属、Eggerthella 属的存在会降低谵妄的风险。
注:
Holdemania属参与肠道丁酸的产生,在维持肠道稳态和抵抗炎症方面发挥着作用。
草酸杆菌科在草酸的分解代谢中起着重要作用,草酸代谢失衡会对机体造成严重损害,如引发肾脏疾病、全身和局部炎症、心脑血管并发症等。
这些对谵妄发生率的影响的具体机制以及肠道微生物群内的相互作用需要进一步研究。
06肠道菌群产生的有毒代谢物肠道菌群的双重作用:正常的肠道菌群能够合成人体必需的物质,同时也可能生成有毒物质。在特定条件下,这些有毒物质可以引发全身性的病理过程。这一假说已经存在了一个多世纪,现已被证实。
研究的快速增长:过去十年中,关于肠道轴(如肠肝轴、肠脑轴)以及肠道微生物群的研究数量呈指数级增长。这表现在相关出版物数量的显著增加,尤其是在PubMed上,从2010年至2019年,这些关键词的出版物增长倍数分别是12倍到61倍不等。
下面将讨论具有全身毒性的细菌来源物质以及含氮营养物质(蛋白质、氨基酸、氨基醇、磷脂)和脂多糖的降解产物。
▼脂多糖(LPS)脂多糖(LPS)的特殊作用
肠道微生物产生了大量的LPS,即使在健康个体中,血液中也可能检测到LPS。LPS通过多种途径穿过小肠和结肠,大多数情况下通过门静脉到达肝脏。
内毒素水平
成人结肠食糜中革兰氏阴性细菌脂多糖混合物(称为内毒素)的含量为 2.5 g/L。在血浆中,它要低 9 个数量级:10 ng/L 左右,这是巨噬细胞和内皮细胞炎症激活的阈值。
LPS水平在不同疾病中的变化
该值在牙周炎、糖尿病、肝硬化和阿尔茨海默病中适度增加,在脓毒症中达到 500 ng/L。血浆中内毒素水平升高可定义为内毒血症。
内毒素与TMAO
血浆内毒素和 TMAO 水平呈正相关。在血浆中,内毒素既以具有生物活性的游离形式存在,也以与血液蛋白的复合物形式存在,这在实验室研究中并不总能检测到。
内毒素的生物学效应
内毒素具有明显的内皮毒性,表现为氧化应激、糖萼破坏、白细胞粘附、血管痉挛和血栓形成以及血脑屏障通透性增加。血液中内毒素含量是脓毒症的典型特征,会导致细胞因子风暴和脓毒症休克。
不同细菌LPS的促炎特性
大肠杆菌脂多糖的促炎特性比普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)和多氏拟杆菌(Bacteroides dorei)脂多糖强得多。
LPS的转运途径
小肠:旁细胞途径、网格蛋白介导的内吞作用、微胞饮和脂筏介导的内吞作用、杯状细胞相关抗原通道和乳糜微粒途径。
结肠:网格蛋白介导或囊泡介导的蛋白质转运途径。
脓毒症对LPS转运的影响
肠道屏障受损会导致大量LPS进入体循环,引发不受控制的免疫炎症反应。
LPS的处理和解毒
肝脏通过清道夫受体(SR)吞噬LPS。
酰基水解酶(AOAH)和碱性磷酸酶负责解毒。
AOAH去除脂质A部分的二级脂肪酰基链,控制LPS毒性。
血浆中的LPS结合蛋白
LPS结合蛋白(LBP)、CD14、杀菌/通透性增加蛋白(BPI)和脂蛋白。
LBP主要由IEC和肝细胞产生,促进LPS与免疫细胞的相互作用。
LPS诱导的信号通路
TLR4信号通路包括:MyD88依赖性、非依赖性和IFN-β依赖性通路。
这些通路导致细胞因子增加和细胞损伤。
保护机制
高浓度的LBP和可溶性CD14,可能有助于限制LPS的有害反应。
BPI在肠上皮中表达,可能作为一种保护机制。
健康影响
内毒素会引起血栓素依赖性肺血管收缩,在较高浓度下(脓毒症休克的典型症状)会引起全身血管扩张和肺动脉高压。内毒素血症会增加血脑屏障对内毒素和其他物质的通透性,增加肺毛细血管的通透性,引起非心源性肺水肿,并损害肝脏和肾脏的功能。
LPS 激活的 TLR4 信号通路概述
doi.org/10.1186/s13054-022-04090-1
LBP 和 CD14 促进 LPS 识别,由 TLR4 和 MD-2 受体复合物介导。TLR4 信号激活分为 MyD88 依赖性、MyD88 非依赖性和 TRIF 依赖性通路,介导促炎细胞因子 (TNF-α、IL-6 等) 和 I 型干扰素基因的激活。
IL,白细胞介素;LBP,LPS 结合蛋白;LPS,脂多糖;
MD-2,髓系分化-2;MyD88,髓系分化因子 88;
TLR4,Toll 样受体 4;
TRIF,Toll/IL-1R 结构域含衔接子诱导 IFN-β;
TNF,肿瘤坏死因子
▼氨胃肠道中氨的产生
胃肠道占体内产生的氨的至少 2/3。在肠细胞中,氨形成的主要机制是谷氨酰胺酶反应,而在大肠中,则是细菌的代谢活动:氨基酸和含氮碱基的脱氨作用,以及从血液扩散到粘膜腔面的尿素的水解。
肠道菌群与氨的产生
与结肠粘膜相关的微生物的尿素分解活性是肠道菌群产生的氨的一半来源。大鼠大肠食糜中的氨含量是小肠的三倍:分别为 45 和 15 mmol/kg。
氨的循环与肝脏的作用
氨从肠食糜中通过门静脉和经腹膜扩散进入全身循环。在一天中,健康人约有4克氨从肠道进入血液(主要通过门静脉)。
注:门静脉是一条主要的静脉血管,负责将肠道以及胃、脾、胰腺的血液,输送到肝脏。其主要功能是从胃肠道收集富含营养物质的血液,并输送到肝脏进行处理、代谢和解毒。门静脉系统在维持体内生理平衡和代谢稳定方面起着重要作用。
由于在肝脏中被中和,肝静脉血浆中的氨浓度比门静脉血浆中的氨浓度低2-3倍,而且显著低于源自结肠的肠系膜静脉血浆中的氨浓度。也就是说,肝脏在处理氨方面起到了显著作用。
动脉血浆中的氨浓度
动脉血浆中的正常氨浓度([NH3] + [NH4+])为30 µM。
氨的神经毒性及其症状
随着氨浓度的增加,逐渐出现神经毒性。早期的研究(I.P. Pavlov的实验室)表明,高水平的氨会导致毒性症状。
具体症状:
50-100 µM:高氨血症但无症状。
100-200 µM:呕吐、共济失调(运动失调)、易怒和多动。
200 µM及以上:昏迷。
注:共济失调(Ataxia)是一种影响个人协调和控制运动功能的神经系统障碍。它通常表现为不稳的步态、手部和身体的协调性差、精细运动能力下降以及平衡困难。
大肠中的氨池
体积和浓度:大肠食糜的平均体积为0.4升,氨的含量为5.7–39.0 mM。
总氨量:大肠内总氨池为2.3–15.6毫摩尔。
氨的潜在扩散
假设均匀分:如果这些氨均匀分布在血液(5升)、淋巴液(2升)和大肠食糜中,会显著提高血液中的氨水平。
严重后果:这种分布将导致血液中的氨含量增加到311–2108 µM,远远超过昏迷阈值(200 µM),导致严重的神经毒性乃至昏迷。
总结来说,肝脏在保持氨浓度在安全范围内起到了关键作用。如果氨从肠道中大量扩散到血液中,可能会导致严重甚至致命的神经毒性反应。因此,理解氨的代谢和扩散过程对于预防和处理氨中毒具有重要意义。
氨的细胞内扩散与pH关系
氨以非离子形式NH3进入细胞。在pH = 7.36时,这对于正常血浆是典型的(考虑到氨的碱性常数pKa = 9.15,t = 37°C),NH3形式的比例约为1.6%。在细胞质中,pH较低,这导致即使在血液中氨含量正常的情况下,氨也会扩散进入细胞。在代谢性酸中毒或气体性碱中毒时,血浆和细胞质之间的pH差异增加,从而加剧了沿 NH3浓度梯度向细胞供应氨。在这些情况下,即使没有高氨血症,也有可能出现毒性作用。
氨对血管内皮细胞的毒性作用
氨不仅对神经系统有毒性作用,还对血管内皮细胞具有毒性。
引起氧化应激和NO积累:导致细胞内自由基和反应性物质的增加。
增加细胞通透性:使内皮细胞的膜更容易让大分子物质通过,这可能会破坏血脑屏障的完整性。
引起星形胶质细胞肿胀:氨处理的内皮细胞培养基可以引起星形胶质细胞的肿胀,这可能与脑水肿的形成有关。
破坏细胞外基质和增加旁细胞通透性:高浓度氨会破坏细胞外基质,进一步增加内皮细胞单层的旁细胞通透性。
这些影响表明,在高氨血症情况下,氨不仅直接影响神经元,还可能通过破坏血管内皮细胞,间接导致脑水肿和其他脑部病理变化。这为理解氨毒性在多个层面的影响提供了重要的见解。
氨与TLR4的激活
在内皮细胞中,氨激活了负责对内毒素炎症反应的Toll样受体4(TLR4),这导致氧和氮自由基的过度产生,内皮细胞肿胀,以及其对参与肝性脑病病理过程的物质的通透性增加。
高氨血症导致脑小动脉扩张
高氨血症导致了依赖于内皮细胞的一氧化氮介导的脑小动脉扩张,这可能在急性肝功能衰竭中导致颅内压增加和脑水肿。
氨对血脑屏障通透性的影响
静脉注射乙酸铵到兔子体内增加了血脑屏障(BBB)对聚乙二醇PEG400的通透性,慢性肝性脑病患者的血脑屏障通透性也增加了。
因此,这些机制表明,氨对血管内皮和脑部环境的多重负面影响,这对于理解肝性脑病和其他高氨血症相关脑病的发生和发展十分重要。这些发现强调了有效管理氨水平和保护血脑屏障的重要性,以预防相关脑损伤。
▼三甲胺-N-氧化物 (TMAO)三甲胺-N-氧化物的形成与功能
三甲胺-N-氧化物(TMAO) 是一种对人类来说很基本的氨衍生物,其有用功能(作为渗透压物质)在海洋动物中得以保留。它是在肝脏中由梭菌、大肠杆菌、肠杆菌、不动杆菌、变形杆菌在结肠腔内氧化三甲胺(L-肉碱、胆碱、卵磷脂或甜菜碱的分解产物)而形成的。
血浆中TMAO的浓度与影响因素
血浆中三甲胺的浓度比 TMAO 的浓度低 38 倍。健康人血浆中 TMAO 浓度的数据在 6 个月内每天摄入1.5克L-肉碱的情况下从 0.17-34.62 μM 不等。它还会随着肠道菌群中 Gammaproteobacteria比例的增加而增加。
饮食与TMAO的关系
当小鼠被转移到富含胆碱的饮食中时,其血液中的 TMAO 含量会增加。无菌 (无细菌) C57BL/6J 小鼠即使接受富含胆碱的饮食,其血液中也缺乏 TMAO。将这些小鼠转移到非无菌环境中会导致其血液中出现 TMAO。
TMAO的全身毒性及其表现
TMAO 的全身毒性表现为全身炎症。在评估血液中 TMAO 水平升高引起内皮氧化应激的能力时,有相互矛盾的数据,既存在也不存在此类迹象。
体外实验显示,TMAO 具有诱发血管痉挛的能力。血浆三甲胺氧化物 (TMAO) 水平升高与心血管疾病 、肝脂肪变性、肾纤维化和血栓形成有关,并且会增加房颤血栓栓塞的风险。
一些研究表明,循环系统疾病与三甲胺水平有关,而与三甲胺氧化物 (TMAO) 无关。
调节TMAO水平的方法
口服抗生素可阻止补充卵磷脂或肉碱后血液TMAO水平上升。
肠道菌群的作用
特定肠道菌株的移植可以显著改变TMAO水平和血液凝固特性。
研究显示,非血栓性小鼠的肠道物质移植不会影响无菌小鼠的TMAO水平,而促血栓性小鼠的移植则会增加TMAO和凝血。
因此,血液中高浓度的TMAO 和/或三甲胺会增加全身炎症、血管痉挛、血栓形成、肝损伤和肾损伤的风险。
▼吲哚硫酸盐、吲哚乙酸盐吲哚是色氨酸的代谢物,在大肠中,梭菌将其代谢为 3-吲哚丙酸,乳酸杆菌将其代谢为吲哚-3-醛,以及许多表达色氨酸酶但不代谢吲哚的细菌相互竞争。在后一种情况下,游离吲哚进入肝脏,在那里被酰化形成吲哚硫酸盐和吲哚乙酸盐。与分别具有神经保护和免疫调节特性的 3-吲哚丙酸酯和吲哚-3-醛不同,吲哚硫酸盐和吲哚乙酸盐具有内皮毒性。
它们在血液中的积累与慢性肾衰竭和心血管疾病风险有关。正常情况下,血浆中硫酸吲哚酚的含量为 10−7-2.4×10−6 Mol,慢性肾衰竭时血浆中硫酸吲哚酚的含量为2.5×10−4-5.0×10−4 Mol。
▼对甲酚硫酸盐对甲酚硫酸盐的形成与来源
对甲酚硫酸盐是在大肠上皮细胞和肝细胞中通过对甲酚的硫酸化形成的,对甲酚是芳香族氨基酸酪氨酸和苯丙氨酸脱氨和脱羧的产物,在拟杆菌科、双歧杆菌科、梭菌科、梭杆菌科、毛螺菌科、乳酸杆菌科、卟啉单胞菌科、葡萄球菌科、瘤胃球菌科和韦荣球菌科的细菌参与下形成。每天,大肠中都会形成 50-100 毫克对甲酚。
对甲酚硫酸酯在慢性肾衰竭中的影响
对甲酚硫酸酯在慢性肾衰竭患者血浆中浓度为 116–568 μM,而正常浓度为 15–35 μM,具有内皮毒性。肺水肿患者血液中对甲酚硫酸酯含量增加。给小鼠施用对甲酚硫酸酯可增加肺毛细血管通透性,激活白细胞,增加自由基氧物质的产生,并导致细胞死亡和间质性肺水肿。
吲哚硫酸盐、吲哚乙酸盐和对甲苯磺酸盐的肾脏清除率
吲哚硫酸盐、吲哚乙酸盐和对甲苯磺酸盐的肾脏清除率较低,因此在肾衰竭时会在血液中蓄积。正常情况下,这些物质的血浆池中 95–97% 以与白蛋白的复合物形式存在。
在肾功能不全时,它们以游离形式存在的含量会增加,同时伴有内皮毒性的增加。表现为炎症、血管痉挛、缺血、血栓形成、组织胰岛素抵抗和多器官衰竭的发展,以及现有疾病心血管并发症风险的增加。
▼单 胺单胺的形成与肠道细菌的作用
单胺是在肠食糜中由氨基酸在可诱导脱羧酶的作用下形成的,其中一些脱羧酶依赖于磷酸吡哆醛。肠道细菌的脱羧酶活性最高。在新生儿的肠食糜中,单胺含量微不足道,但随着细菌在胃肠道的定植而增加。
微生物群与单胺的形成
微生物群从 L-酪氨酸形成对酪胺和对章胺,从 L-色氨酸形成色胺和血清素,从组氨酸形成组胺。进入门静脉系统的单胺量通常不超过肝脏中和它们的能力,主要通过结合。在内皮功能障碍中,肝脏中单胺合成增强和(或)结合受损,导致血液中单胺含量升高。
单胺的血管收缩作用
酪胺、色胺、章鱼胺和血清素在释放到血液中时,具有血管收缩作用。章鱼胺输注会导致猪出现过度换气和肺静脉-动脉分流增加的低氧血症。
血液中血清素的积累会导致血清素综合征
其症状包括心动过速、动脉高血压、高热、血液凝固增加,严重的情况下还会出现横纹肌溶解症和多器官衰竭。
组胺会导致支气管痉挛,参与炎症的发病机制,增加血液粘度,并损害微循环。
单胺的全身生物活性与急性中毒并发症
肠道菌群产生的单胺的全身生物活性的特点是它们对血液循环、肺部气体交换过程、血液凝固和(或)炎症的影响。这决定了单胺参与急性中毒并发症发病机制的可能性,即:心血管疾病、脓毒症、凝血病和继发性急性肺损伤。
▼其 他直接肠毒性物质
乙醇、多种霉菌毒素、砷和重金属盐均具有直接的肠道毒性。
非甾体抗炎药的应用
非甾体抗炎药因其特殊毒性可用于急性胃肠炎的实验模型。类似地,葡聚糖硫酸盐和2,4,6-三硝基苯磺酸盐用于急性结肠炎的实验模型。
霉菌毒素的作用
某些霉菌毒素通过增强内毒素的作用加剧肠炎的炎症损伤,例如,霉菌毒素T-2和脱氧雪腐镰刀菌烯醇能增加肠炎时对聚乙二醇PEG 4000的通透性。
肠黏膜通透性增加的原因
除了外来化合物或其代谢产物直接损伤肠道上皮和血管内皮,急性中毒中常见的急性缺氧、胃肠道平滑肌痉挛和胃肠道淤滞也会增加肠黏膜通透性。
07机体危急状态下的急性肠道缺氧机体危急状态下的急性肠道缺氧是由外部呼吸和血液循环障碍引起的。在急性严重中毒中,此类状态包括外毒性休克,在没有呼吸支持的情况下,呼吸中枢抑制、神经肌肉阻滞和支气管阻塞综合征。由于血液循环集中,胃肠道比维持身体生命活动的最重要器官(即大脑、肺和心脏)经历更深的缺氧。
▸ 急性肠道缺氧的原因:
• 外部呼吸和血液循环障碍
• 外毒性休克
• 呼吸中枢抑制、神经肌肉阻滞和支气管阻塞综合征
▸ 缺氧对肠道的影响:
• 肠细胞特别容易受到ATP氧化再合成中断影响
• 可导致炎症、溃疡和出血
• 增加肠内皮通透性
▸ 缺氧的实例:
• 高原反应中的肠道损伤
• 运动中的气体缺氧导致细胞因子水平升高和肠通透性增加
• 溶血性贫血和急性失血中肠通透性增加
▸ 细胞毒素的作用:
• 抑制能量代谢酶或解偶联氧化磷酸化
• 加剧生物组织的能量不足状态
• 破坏结肠上皮细胞对大肠杆菌的屏障功能
▸ 氧化磷酸化的重要性:
大肠粘膜中氧化磷酸化活性更高的小鼠对某些损伤具有更强的抵抗力
▸ 小肠 vs 大肠:
• 小肠的黏膜下毛细血管丛比大肠发达
• 大肠对缺血性损伤更敏感
▸ 缺氧对黏膜的影响:
• 减少肠道黏蛋白的形成
• 导致黏膜发生炎症变化
总的来说,缺氧对肠道健康的重要影响,以及各种因素(如毒素、能量代谢变化)如何加剧这种影响,从而导致肠道功能障碍和相关健康问题。
▼胃肠道平滑肌痉挛胃肠道平滑肌痉挛是胆碱酯酶抑制剂和血清素类药物中毒的特征性症状之一,但也可能是血液循环集中引起的急性缺氧反应,或肠杆菌产生的血清素对肠道平滑肌产生痉挛作用的结果。
大肠的血清素刺激除了自身平滑肌痉挛外,还伴有微血管动脉痉挛。有人提出了肌肉痉挛-缺血-疼痛三联征是肠易激综合征中肠易激通透性增加的一个因素的假说。在急性中毒中,肠易激对此类变化的反应可能相似。
▼胃肠停滞▸ 胃肠停滞的危害
在复苏和重症监护室患者中,胃肠停滞是一个潜在的致命并发症,常见于阿片类药物、胆碱能拮抗剂和血清素激动剂的毒性作用下。这种情况也典型地发生在伴有昏迷的严重中毒和烷基化物质急性中毒时。
▸ 肠道菌群的影响
在停滞状态下,肠道菌群产生的有害物质通过肠壁的通透性增加。停滞加剧了细菌生长而未被清除,导致肠腔内毒性物质特别是氨的浓度升高,氨的细胞毒性作用加剧对结肠细胞的损伤,进一步减少黏蛋白的产生。
▸ 继发性肠炎功能障碍
继发性肠炎功能障碍:急性疾病中会出现继发性肠炎功能障碍,这是由于直接损伤、胃肠停滞、缺氧和胃肠组织平滑肌痉挛导致的。此功能障碍增加了肠道对菌群代谢物和细菌成分的通透性。
▸ 毒性物质和内毒血症
继发性肠炎功能障碍结合肠道菌群毒性物质产生的增加和气体形成,促进了毒性物质进入全身循环并可能导致内毒血症,这在急性严重疾病中形成了一个恶性循环。
总之,胃肠停滞和继发性肠炎功能障碍在疾病恶化中扮演重要角色,尤其是在急性毒性和严重病患中,需要密切监测和适当处理。
▼急性循环障碍严重的内毒素血症和高氨血症是休克的典型症状。在脓毒症、创伤性和出血性休克中观察到血液中内毒素水平升高。在实验中,通过给动物施用内毒素可以重现脓毒症休克。
因心脏骤停而入住重症监护室的患者血浆中的氨浓度比有自主循环的患者高 4.8 倍。在胰岛素和热休克期间,狗和兔子的血浆和脑组织中的氨含量会增加很多倍。通过给动物施用铵盐,可以重现胰岛素和热休克的主要症状。
失血性休克时,内毒血症的来源是肠道。内毒血症的发生分为三个阶段:
1)肠道组织和门静脉血液中低分子量和中等分子量物质含量增加;
2)体循环中这些物质含量开始增加;
3)门静脉和颈动脉血液毒性达到同等程度。
▼急性脑功能不全(ACI)急性脑功能不全(ACI)
这是由弥漫性脑损伤引起的急性中枢神经系统功能障碍。ACI常发生在严重中毒的情况下,临床表现包括意识模糊、运动障碍、分解代谢加速以及中枢性急性呼吸和循环障碍。虽然其特征性不强,但它是危及生命的状态。
发病机制:ACI的发病机制尚不完全清楚,可能与急性缺氧及随之而来的介质混乱有关。
细菌代谢物的影响:细菌代谢物(如内毒素和氨)参与了急性脑梗死的发病机制。高氨血症与急性肝衰竭、脑水肿和颅内压升高有关,并可加剧缺氧的影响。
实验研究:在动物模型中,高氨血症通过加重血液和脑中的氨和谷氨酰胺积累,促进了与氨盐中毒症状相似的神经系统疾病的发展。
内毒素的作用:内毒素增加动物对急性脑缺氧的敏感性。实验表明,内毒素可以加剧脑损伤,特别是在缺氧条件下。
复杂病理状态的参与:文献数据表明,内毒素和氨可能在脓毒症、急性循环系统疾病、第二性急性肺病变以及急性脑功能不全等多种病理状态的发病机制中发挥作用,复杂化急性中毒。
总之,急性脑功能不全是一种复杂的病理状态,细菌代谢产物如内毒素和氨在其发病机制中可能发挥了重要作用,特别是在加剧中毒和缺氧条件下的神经损伤和代谢紊乱。
全身炎症中肠道与其他器官之间的直接和间接相互作用
DOI: 10.1186/s13054-016-1458-3
小肠腔内成分可通过门静脉 ( PV ) 和肝脏扩散到血液循环中。这包括促炎成分,例如脂多糖 ( LPS )、细菌 DNA、全细菌、其他细菌产物和游离脂肪酸 (FFA)。
肠腔内的毒性成分,包括 FFA、磷脂酶 A2 ( PLA 2 ) 的炎症产物、促炎细胞因子(例如IL-17)和损伤相关分子底物,例如高迁移率族蛋白 1 ( HMGB1 ),可通过肠系膜淋巴到达肺循环。来自肝脏的胆汁酸,包括胆酸、DCA 和鹅去氧胆酸,会介导对肠上皮细胞的细胞毒性作用。
肝脏巨噬细胞 (KC) 中的 STAT3 信号在稳态条件下保持耐受性,而 KC 在全身炎症中会产生高水平的促炎细胞因子,对肺实质产生毒性作用。
最后,胰腺产生的活性丝氨酸蛋白酶、弹性蛋白酶和脂肪酶可导致肠道组织局部组织破坏和免疫细胞激活,从而加剧全身炎症反应。
对胃肠道和全身炎症系统之间密切关系的基本了解有望在未来为危重疾病带来更有效的治疗方式。
08机体危急状态下如何保护肠道和肠道屏障▼系统性肠炎保护手段肠道上皮完整性和通透性
目前尚无针对重症患者床边肠道上皮、通透性或黏液的治疗方法。但已有多种临床前策略可能成为未来的潜在目标。例如,在盲肠结扎和穿刺或肺炎假单胞菌感染后,表皮生长因子(EGF)改善肠道细胞凋亡、增殖和通透性,即使在脓毒症发作 24 小时后开始使用也是如此。
肌球蛋白轻链激酶(MLCK) 的膜通透性抑制剂可改善小鼠急性酒精中毒和烧伤后的肠道通透性并防止 occludin 和 ZO-1 减少。使用黏液替代物也可以预防创伤/出血性休克引起的肠道损伤。
选择性消化道净化 (SDD) 针对的是致病性肠道细菌,与益生菌和FMT相反。多项研究和荟萃分析表明,SDD 可有效降低来自低抗生素耐药性环境的死亡率。SDD 仍然存在争议,因为理论上人们担心它可能诱导多种药物耐药性。
上皮屏障靶向治疗
由于 claudin-2 在门控旁细胞通道形成和紧密连接TJ通道调节中的作用,它可能是调节上皮屏障的理想治疗靶点 。事实上,调节 TJ 通道门控动力学和蛋白质分子间相互作用可能对炎症相关屏障失效(如 occludin S408 去磷酸化)具有治疗价值。然而,还需要更多的研究来确定调节门控活性以用于治疗目的的药理学方法。
此外,microRNA-155 可减轻脓毒症小鼠的炎症和肠道屏障功能障碍,通过抑制 NF-κB 信号传导降低 TNF-α 和 IL-6 水平。
针对肠道微生物群
可以通过增加“有益健康”的细菌、减少“致病”的细菌或防止细菌毒力因子的改变来靶向微生物群。许多方法已在患者身上尝试,结果各不相同。
益生菌是活的非致病性微生物,有助于保护肠道屏障,抑制病原体传播,最大限度地减少细菌移位,并预防感染。
尽管如此,一项流行病学调查中的基因组分析发现,在 ICU 患者中,有 6 例独立的事件发生益生菌从胶囊转移到血液,导致菌血症。
益生元是不可消化的膳食成分,其中大部分由不可消化的寡糖组成,可特异性地促进有益肠道微生物群的发育和代谢,改善肠道菌群的平衡,有益于人体健康。在小鼠脓毒症模型中,补充纤维素与全身炎症部分减少有关,这表明微生物具有生存益处。
粪便微生物移植 (FMT) 可挽救由脓毒症患者病原体引起的致命脓毒症,这与产丁酸拟杆菌的扩散、病原体清除的改善以及通过干扰素调节因子 3 恢复宿主免疫力有关。FMT 可能是治疗脓毒症的一种选择;然而,供体筛查是必要的,以防止可能导致不良感染的细菌扩散。此外,重要的是要考虑 FMT 在不同患者群体中的优势和风险。
材料选择
一个完全不同的策略是使用吸收性材料来防止肠源性毒素和细菌产物进入血液循环和肝脏。事实上,针对高钾血症和高磷血症的阳离子交换树脂已显示出疗效。
不可吸收的纳米孔碳降低了接受胆管结扎的大鼠的门静脉压力和肝脏生化标志物,从而降低了内毒素诱导的肝脏巨噬细胞刺激。因此,通过针对肠肝轴,吸附材料是脓毒症的一种可能的治疗策略。
高密度脂蛋白(HDL)
作为一种潜在的治疗方法,一项研究表明,HDL 能够中和 LPS,并通过小鼠体内 SR-BI 介导的 LPS 摄取加速 LPS 清除。HDL 颗粒上的大量载脂蛋白 (Apo) 在清除内毒素、预防感染方面发挥着至关重要的作用。
例如,当LPS与Apo AI或Apo E结合时,对 LPS 的炎症反应会受到抑制,但 Apo AII 和 Apo CI 与 LPS 结合会增强炎症。
一项对 63名严重脓毒症患者的研究表明,第 1 天 HDL 水平 < 20 mg/dL 和 Apo AI < 100 mg/dL 与总体和脓毒症相关的 30 天死亡率增加、重症监护病房住院时间延长以及医院内获得性感染有关。
重组 HDL 输注可减轻大鼠肺、肝和肠道中内毒素诱导的组织学组织损伤。此外,小鼠的 111-铟细菌标记突显了 HDL 摄取可能促进肝脏细菌清除的可能性。因此,HDL 可能是未来脓毒症预防和治疗的重要目标。
肠内给药聚乙二醇结合磷酸盐
目前尚无临床治疗手段可以防止细菌中新毒力因子的诱导。然而,基础研究表明,细菌感知腔内磷酸盐和磷酸盐缺乏在诱导毒力方面起着关键作用。因此,腔内(而非静脉内)磷酸盐的充足有可能诱使细菌“相信”患病宿主是健康的。临床前数据表明,肠内给药聚乙二醇结合磷酸盐可提高小鼠腹腔内脓毒症的存活率 。
总之,系统性肠炎保护措施包括纠正肠道菌群的组成,旨在抑制其细胞毒性物质的形成和炎性细胞因子的产生。继发性肠炎功能障碍的紧急预防包括消除胃肠道器官的缺氧和炎症,以及使用药物保护粘膜免受食糜的侵害。
▼紧急保护肠炎的手段危急状态处理
在身体处于危急状态时,治疗需要纠正病理机制,包括胃肠道的急性缺氧。早期氧疗可能有助于预防内毒症,与其急性缺氧会增加氨的毒性作用相辅相成。
抗缺氧剂的使用
包括氙气、一氧化氮 (II)、氢气和硫化氢在内的气体混合物可作为氧疗的重要补充。这些混合物具有神经保护作用,并可能对心脏有益。
炎症的管理
消除炎症是治疗的一重要部分。如氢化可的松在一定剂量下可以预防败血症模型中的大鼠功能障碍和内毒血症。
益生元的作用
益生元对肠炎具有保护作用,尤其是那些能够在肠粘膜上形成保护屏障的物质(如果胶和单宁酸明胶),可以防止微生物群产生的有害物质进入血液。
益生元屏蔽作用时间
这种屏蔽作用在小肠吸收剂运输期间发挥,其保护作用时间在服药后10-48分钟至160-288分钟之间。
整体而言,益生元、氧疗、抗缺氧剂及抗炎药物共同构成了一套应对肠炎及相关危机状态的综合治疗方案。
ICU 患者的主要微生物群变化和恢复菌群失调的可用方法
doi.org/10.1186/s13613-021-00976-5
▼Tips观点:预防和干预预防菌群失调的有前景的方法正在出现,并在ICU中有潜在的应用。
◆ β-内酰胺酶使用
在患者接受β-内酰胺类抗生素治疗时,服用这种酶以分解在肠道中的抗生素,从而减少其对肠道有益菌的破坏。
应用场景:尤其适用于接受广谱抗生素治疗的患者,以预防艰难梭菌感染(CDI)和其他与菌群失调相关的疾病。
在接受β-内酰胺类药物治疗的患者中使用β-内酰胺酶显示出对微生物组完整性的保护作用。利巴克酰胺酶是一种具有上述作用的药物。它来源于地衣芽孢杆菌的β-内酰胺酶,可水解肠道中残留的头孢曲松和其他β-内酰胺残基,具有优异的耐受性和不变的药代动力学。
在动物研究中,使用利巴克酰胺酶可防止抗生素给药后微生物多样性的改变。作为Ambler B类β-内酰胺酶,利巴克酰胺酶在体内不受β-内酰胺酶抑制剂(如他唑巴坦或舒巴坦)的影响。在 I 期研究表明利巴沙姆酶耐受性良好之后,最近发表的首项 II 期研究似乎证实,静脉注射头孢曲松后,利巴沙姆酶辅助治疗降低了 CDI 风险。
◆ 吸附活性炭使用
服用吸附性非特异性活性炭,它能在结肠中捕捉和中和抗生素,从而保护肠道微生物群。
应用场景:适用于需要长期抗生素治疗的患者或者在医院环境下接触多重耐药菌的患者。
另一种从消化道中消除抗生素以避免其影响的创新可能性是使用吸附性非特异性活性炭,口服给药并中和结肠中的残留抗生素,而不会改变回盲部向上的消化吸收。如:DaV-132 已在 I 期临床试验中进行了测试,受试者为接受一天阿莫西林治疗的健康受试者,在接受较长疗程莫西沙星治疗的患者中,DaV-132 显示出很高的抗生素吸收能力(> 99%)。最近,这种治疗方法显示出降低艰难梭菌感染动物死亡率的潜在迹象;针对艰难梭菌结肠炎高风险患者的研究正在进行中。
◆ 合理使用抗生素策略
通过选用窄谱抗生素、适当缩短抗生素疗程和采用降阶梯治疗方案来减少抗生素对肠道的影响。
应用场景:医院和诊疗机构,特别是在重症监护单位和其他高风险环境中应用。
截至今天,这种预防抗生素相关菌群失调的方法是由抗生素管理推动的,即尽可能优先选择对肠道影响较小的药物和剂量。
研究表明,即使短暂接触广谱抗生素也会增加耐药性的风险。换句话,即使没有确凿证据证明降阶梯治疗对细菌耐药性的出现有特定影响,从广谱抗菌药物降阶梯至窄谱或生态影响较小的药物仍然是重症患者需要考虑的重要事项,正如国际指南中提到的那样。
到目前为止,大多数医生都是以减少抗菌谱为基础进行降阶梯治疗,但这并不是其对肠道菌群影响的唯一决定因素。例如,亚胺培南的抗菌谱非常广,但其对肠道菌群的影响尚未证实。在为患者确定合适的抗生素时,仍然需要精确的数据来考虑与菌群相关的因素。
◆ 益生菌和合生元使用
补充有助于维持肠道健康的特定益生菌菌株,或结合使用益生元来促进这些有益菌的生长。
应用场景:在抗生素治疗期间或之后使用,以帮助恢复和维护肠道菌群的平衡。
在ICU中,这些疗法的使用发表了迄今为止最大规模的益生菌荟萃分析(2700名重症患者)后得到了澄清。该研究纳入的试验使用了许多益生菌:主要是布拉氏酵母菌、乳酸杆菌属和双歧杆菌属。重要的是,使用益生菌与感染率降低(尤其是呼吸机相关性肺炎 VAP)和抗生素使用减少有关,但与生存率提高无关。在这项荟萃分析中,植物乳杆菌显示出对减少感染的显著作用。
最近一项涉及 2653 名危重患者的大型前瞻性安慰剂对照试验未能证明预防性使用益生菌对这些患者有益以避免 VAP 。但这些结果需要在其他研究中证实,尤其是益生菌应经过精确的安全性评估:益生菌中含有的乳酸杆菌属与少数脓毒症、肺炎、脓肿或感染性心内膜炎病例有关。
预防性摄入益生菌似乎可以降低艰难梭菌相关腹泻的发生率及其副作用;迄今为止,益生菌预防也并不总被推荐 。此外,益生菌在其他情况下还与负面影响有关。
2008 年的一项研究表明,益生菌与因急性胰腺炎入院的重症患者较高的死亡率有关,从而强调使用益生菌并非没有副作用,而且目前不可能给所有重症患者使用益生菌。
益生元是细菌用来调节微生物群组成的外在特定底物,而合生元(益生元和益生菌的组合)也是控制危重患者菌群失调的潜在选择。在上述荟萃分析中,单独使用益生菌和合生元在感染发生方面没有差异。正如最近的一项荟萃分析所述,合生元疗法和益生元可能在预防院内感染等事件方面发挥作用。迄今为止,评估合生元在危重患者中的应用的 RCT 结果不一致,未能证明辅助合生元疗法对感染发生的明显益处。
新一代益生菌目前正在开发中。它们与现有抗生素的不同之处在于,它们已经过识别、选择,并仔细分析了体外证明的特定特性。益生菌在许多其他潜在适应症中得到了研究,但在脓毒症情况下的数据仍然缺乏,也许由于抗生素的使用,这一点更为重要,只有少数研究且样本量较小。
因此,结合肠道菌群检测技术辅助临床判别,有助于益生菌、益生元的合理使用。
◆ 粪便微生物移植 (FMT)
将筛选过的健康供体的粪便通过结肠镜、灌肠或者胶囊等方式移植到患者的肠道内,以重建多样化的微生物群。
应用场景:多用于治疗复发性艰难梭菌感染,也在研究应用于其他病症如多重耐药菌携带者、某些炎症性肠病等。
粪便微生物移植 (FMT) 是一种将健康捐赠者的粪便引入患者的胃肠道 (GI) 以重建肠道微生物群并治疗与菌群失调相关的疾病的过程。
由于 FMT 粪便几乎包含来自健康供体的所有细菌、病毒、真核生物和代谢物,与益生菌中包含的单一或少数几种细菌菌株相比,它可能提供一种更全面的方法来逆转菌群失调和恢复微生物群。然而,它引入了从供体传播有害微生物(包括病原体)的风险,这可能对本已脆弱的人体宿主造成有害影响。
为了减少和预防与输注粪便物质相关的任何不良事件,潜在捐献者已经规定按照 FMT 临床实践共识会议的要求接受医学访谈和详尽检测。获得的移植物可以冷冻,这不会明显降低疗效,之后可以通过多种方式给药:经典的给药方式是上、下途径,但为了患者的依从性,现在更倾向于冻干或冷冻药丸。
在 ICU 中,可以考虑 FMT 的其他适应症,如脓毒症和多器官衰竭的辅助治疗:很少有病例报告描述 FMT 用于原因不明的脓毒症休克并伴有大量腹泻的危重患者,或抗生素相关性腹泻患者。然而,在 ICU 中进行 FMT 面临着若干挑战。与干细胞一样,自体或异源 FMT 是两种可用的技术;然而,在 ICU 中,考虑到危重患者的微生物群在早期发生变化,似乎很难考虑自体 FMT,因此似乎只有异源 FMT 可行。此外,由于这两种技术都难以获得粪便移植,因此在常规实施 FMT 时需要考虑许多因素。
这些方案的实施需要根据个体患者的病情、治疗阶段以及总体健康状况来量身定制,同时与医疗专业人士密切合作以确保安全性和效果最佳。
09结 语危重疾病对肠道的影响是多方面的,包括上皮细胞损伤、粘液层变化、免疫系统紊乱、微生物群失调等。肠道损伤反过来会导致局部和远处损伤以及多器官功能障碍综合征。
针对病原菌群的治疗方法,如益生菌、益生元和粪菌移植等,虽然尚未成为ICU的标准治疗,但已显示出改善肠道屏障功能和调节肠道菌群的潜力。
除了微生物组之外,不同患者之间的临床变量也存在很大的异质性,这可能会影响患者对 ICU 中微生物疗法的反应。年龄、性别、合并症和导致危重疾病的潜在诊断等因素需要与微生物群表型一起考虑。
例如,已知患者的基本因素(如生物性别)会与微生物组相互作用,研究发现,男性和女性的肠道微生物群落存在差异,这些基于性别的微生物组差异会影响疾病免疫反应的性别二态性。
因此,需要进一步研究以理清重要的患者因素(例如性别、微生物群失调和疾病发病机制)之间的关系,以便在重症监护的异质领域中满足个性化精准微生物疗法的需求。
健康和危重疾病状态下的肠道
doi.org/10.1186/s40560-019-0372-6
a)在健康状态下,肠道干细胞在隐窝 (灰色和橙色) 中增殖,分裂成子细胞,并以单细胞层向上迁移到绒毛顶部。大多数上皮细胞是肠细胞 (白色和橙色),但也有杯状细胞、肠内分泌细胞和簇状细胞。上皮被连续的粘液层 (灰色) 包围。这可作为管腔微生物 (红色和绿色) 的屏障,这些微生物也可被分泌性 IgA (浅红色) 识别。通透性也通过紧密连接介导,其中上皮细胞之间的复杂机制可作为选择性屏障,允许溶质和水通过,但阻止较大分子的移动。
b)在危重疾病状态下,增殖减少,细胞凋亡增加,导致绒毛长度缩短。粘液层受损,不再均匀。随着紧密连接的变化导致高渗透性,肠道屏障功能受到损害,细菌能够易位(红色杆状体代表固有层中的细菌)。
在我们的日常,尤其临床实践中,需要应用敏感、非侵入性且易于测量的早期肠道损伤生物标志物(例如瓜氨酸、肠道菌群特征、肠道脂肪酸蛋白和连蛋白等)。
肠道菌群检测和生物标志物的应用为我们提供了新的视角和工具,以更好地理解和应对危重疾病中的肠道损伤。随着对胃肠道和全身炎症系统的研究的深入和治疗方法的创新,有望在未来为危重疾病患者带来更有效的治疗策略,指导重症患者的早期药物干预,以恢复或预防肠道损伤并改善其预后,提高生存率和生活质量。
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本文转自:谷禾健康
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