当人们服用他们认为是止痛药的糖丸时，这可以减轻他们的疼痛体验。研究人员早已知道这一现象，被称为安慰剂效应。但它背后的生物学机制一直是个谜。现在，神经科学家在小鼠中识别出了大脑回路，这可能有助于解释安慰剂如何能够缓解疼痛。

今天发表在《自然》杂志上的一项研究中，科学家们追踪了在被条件化以期待疼痛缓解的小鼠中激活的大脑部分，模仿了人类在给予没有活性成分的药物时体验到的安慰剂效应。他们惊讶地发现小脑和脑干的活动——这些通常是与运动和协调而非疼痛感知相关的大脑部位。

“我们对于[安慰剂效应]是如何发生的以及它是否是一个真实现象没有真正的了解，”马萨诸塞州波士顿哈佛大学的神经科学家Clifford Woolf说。“我认为这帮助我们确认，它确实是一个真实现象。”

研究合著者、北卡罗来纳大学教堂山分校的神经生物学家Grégory Scherrer表示，这些发现最终可能会导致治疗疼痛的新方法。“我们可能会有一种完全新型的药物。”

疼痛缓解路径

人体成像研究表明，安慰剂疼痛缓解与脑干和一个称为前扣带皮层的大脑区域的活动有关。为了进一步调查这一点，Scherrer及其团队设计了一个实验，以在小鼠中创造一种类似安慰剂的疼痛缓解预期。使用两个腔室，一个有舒适的温暖地板，另一个有痛苦的热地板，他们训练动物预期踏入热地板的疼痛在进入较冷的腔室时会减轻。

利用活体成像工具，该团队在安慰剂实验期间识别出一组活跃的神经元。这些神经元位于脑干的桥脑核（Pn），一个连接大脑皮层和小脑的区域，此前未与疼痛相关联。

为了进一步理解这些神经元在疼痛缓解中的作用，作者测量了阻断它们活动的影响。当他们的Pn神经元被抑制时，小鼠移动到热地板上后更快地表现出疼痛缓解行为，如舔爪子、挺身和跳跃。Scherrer表示，激活Pn神经元的小鼠舔爪子的时间更长，“因为它没那么痛”。

对Pn中的4,932个神经元细胞进行的后续分析显示，65%拥有阿片受体——这是强效止痛药激活的同种类型。带有阿片受体的神经元延伸到小脑的三个区域，此前认为这与疼痛缓解的预期无关。研究人员识别出一组在安慰剂实验期间变得越来越活跃的浦肯野细胞——小脑的主要细胞。

“几乎肯定有内源性阿片参与了这一过程，”Woolf说。

新目标

这项研究可能为理解现有止痛药的作用机制及发现新的、更有效的药物开辟新途径。

科学家可以探索如何在不依赖安慰剂药物的情况下激活脑干和小脑中的神经回路。未来的研究可能会找到“一种更可靠的方式，激活身体自身的控制机制，可以抑制疼痛体验”，Woolf说。

了解这些大脑回路还可以揭示一些疼痛疗法，如认知行为疗法和经颅磁刺激，为何有效。

“大脑是一个复杂的干草堆，而我们常常在寻找一根针，”在新罕布什尔州汉诺威的达特茅斯学院研究安慰剂效应的神经科学家Tom Wager说。这项研究“为我们可以在人类研究中寻找的新目标提供了依据”。

关于究竟什么激活了经历者的安慰剂效应，仍有疑问。“我们还不知道的是，为什么它会在某些个体中发生而在其他个体中不会，以及为什么它会随时间消失，”Woolf说。

Chen, C., Niehaus, J.K., Dinc, F. et al. Neural circuit basis of placebo pain relief. Nature (2024).

安慰剂效应是心智-身体互动的显著例证1,2。在疼痛感知过程中，即使没有任何治疗，对疼痛缓解的期望也能减少疼痛体验，这一现象被称为安慰剂镇痛3–6。然而，尽管安慰剂效应强烈且对人类日常体验有影响，也导致新疗法的临床试验失败7，但安慰剂效应的神经回路基础一直是个谜。在这里，我们展示了期望疼痛缓解所带来的镇痛是由投射到桥脑核（rACC→Pn）的前扣带皮层（rACC）神经元介导的，这是一个在疼痛中未被确认功能的前小脑核。我们创建了一个行为测试，可以在小鼠中产生类似安慰剂的预期性疼痛缓解。体内钙成像和脑片电生理记录显示，对疼痛缓解的期望增强了rACC→Pn神经元的活动，并增强了这一通路中的神经传递。对Pn神经元的转录组学研究揭示了丰富的阿片受体，进一步暗示了在疼痛调节中的作用。抑制rACC→Pn通路破坏了安慰剂镇痛效果并降低了疼痛阈值，而激活该通路则在没有安慰剂条件的情况下引发了镇痛。最后，浦肯野细胞在期待疼痛缓解期间表现出与rACC→Pn神经元相似的活动模式，为小脑在认知性疼痛调节中的作用提供了细胞层面的证据。这些发现开启了用药物或神经刺激靶向这一前额叶皮质-桥脑-小脑通路来治疗疼痛的可能性。