氢气作为益智剂！欧洲科学家提出新想法

氢作为一种创新的益智剂在健康与疾病中的作用

本文作者Ostojic SM教授是欧洲塞尔维亚的一位高产学者，每年发表大量学术论文，氢气的人体试验也有非常突出的表现，发表大量氢气运动损伤防护和运动能力提高等方面的研究论文，也在氢气的代谢性疾病方面临床研究有一定贡献，发现氢气对肥胖患者的有益作用。他还非常善于提出新概念，例如他曾经提出氢气是一种线粒体稳态调节剂，氢气是运动促进因子。最近他再次提出氢气是一种创新的益智剂。所谓益智剂，就是能提高人类智力水平的物质。氢气的研究曾经涉及到这一方面，例如发现氢气能提高大脑的某些功能，但距离益智剂的层次，还需要进一步研究。特别是应该针对普通健康人的智力水平方面的研究证据。

氢分子（H2）是一种具有强大抗氧化、抗凋亡和抗炎特性的抗氧化剂和信号分子。尽管对氢气作为潜在治疗剂的兴趣日益增长，但关于其作为益智剂潜力的证据仍然有限。只有少数针对人类群体的研究评估了它的效果，尽管有迹象表明其有效性。本文概述了氢气作为改善健康和疾病背景下认知功能的新药的潜力，突出了其作用机制和进一步研究的领域。当前证据表明，氢气在多项临床试验中改善了执行功能、注意力和记忆，涉及从健康的青年和老年人到昼夜节律改变、神经退行性疾病和癌症患者。需要进一步的研究来确认氢气作为益智剂在健康和疾病中的积极效果潜力。

Todorović N, Ostojic SM. Hydrogen as an innovative nootropic in health and disease. Nutr Health. 2024 Jul 23:2601060241266389.

Corresponding author:

Nikola Todorović, Applied Bioenergetics Lab, Faculty of Sport and Physical

Education, University of Novi Sad, Novi Sad, Serbia.

Email: nikolatodovic1708@gmail.com

前言

促智药和认知增强剂代表了一类化合物，无论是自然来源还是合成的，都用于增强认知功能。在过去的十年里，对这些物质的兴趣显著增加。它们的主要用途集中在提高诸如记忆保持、创造力和集中力等认知领域。例如，咖啡因作为最广泛接受的自然促智药之一脱颖而出。被公认为世界上最常见的兴奋剂，它经常被用来提高注意力和执行功能。然而，由于剂量复杂性和可能的副作用，咖啡因的使用受到限制，这些副作用与情绪下降和抑郁状态有关。许多其他草药补充剂和促智药缺乏强有力的科学验证，这为研究替代剂提供了机会。特别是，非药物策略，如氢分子（氢气），可被视为增强大脑功能的候选者。传统上，氢气被认为是一种生物活性低的气体，与大多数生物分子的反应能力有限。然而，在过去的二十年中，氢在众多动物疾病模型和人类研究中被认可为一种强效治疗剂。尽管如此，关于其作为促智药潜在用途的证据仍然有限，尽管在那些研究中获得了有效性的建议性指示和积极结果，但只有几项关于人类群体的研究评估了其潜在效果。

氢气的积极作用可以归因于其参与关键的神经代谢过程，包括生物能量学、抗氧化、抗炎和抗凋亡机制。最近的一个假设提出了氢气缺乏与神经退行性疾病之间可能存在联系（参见Todorović和Ostojic，2023年的更全面综述）。此外，已证明氢气摄入可能在大脑压力下的受试者中表现出类似于咖啡因的性质，特别是在大脑代谢的变化和特定认知任务的改善方面。因此，这篇小综述的主要目的是批判性分析氢气作为一种有前景的新型促智药在健康和疾病中的潜力。

Todorovic, Nikola, and Sergej M. Ostojic. "Reconsidering molecular hydrogen deficits: A potential target for intervention?." Medical Hypotheses 177 (2023): 111116.

氢分子在健康人群中的促智效应

氢气对身体的生理功能显示出广泛的影响，展示了其在影响各种代谢过程中的多功能性。主要因其抗氧化能力而被认可，氢气直接通过与活性氧物种（ROS）相互作用或间接通过调节基因表达来减少ROS。此外，氢气可以调节核因子红细胞2相关因子2（Nrf2），增强对大脑的氧气供应，并调节γ-氨基丁酸（GABA）水平。有趣的是，其小分子尺寸使其能够快速扩散到目标组织和细胞，而氢气给药不会影响生理变量，如pH值、氧饱和度、温度和血压。虽然它在各种临床环境中广泛审查了其治疗潜力，但探索其在健康个体中的促智效应的研究仍然有限。只有少数研究评估了氢气作为促智药的效果。例如，Mizuno等人进行了一项研究，其中26名志愿者（13名女性）被随机分配接受口服富氢水（富氢水）或安慰剂4周。他们消费了600毫升富氢水，估计氢浓度约为0.8–1.2 ppm。除了改善与健康相关的生活质量外，接受富氢水的参与者在高级连线测试中表现出增强的表现，显著改善。具体来说，富氢水给药后的动机反应比富氢水给药前显著加快，从0.83秒降至0.72秒，而对照组没有变化。同样，我们的研究小组观察到短期摄入氢气后认知能力的改善。16名年轻、正常体重的健康男性和女性自愿参加了一项开放标签的干预试验。所有参与者接受了每天消耗1.5升富氢水（1 ppm）的实验干预，为期7天。从基线到给药后7天观察到几个神经心理表现结果的显著差异（P < 0.05）。干预后，参与者在注意力网络测试（ANT）中表现出执行控制、反应时间和准确性的增强，以及在COG-DRAS测试中简单反应时间、即时和延迟单词识别、图片识别和数字警觉性的改善。

氢气在老年人群中对认知能力的潜在影响也得到了评估。一项研究调查了65岁及以上老年人每天摄入500毫升富氢水（6-8 ppm）六个月对各种衰老的分子和表型生物标志物的影响，研究人员观察到积极的趋势，表明可能的认知增强，但未达到统计学意义。除了其他健康益处外，富氢水摄入在提高认知方面显示出有希望的结果，如通过连线测试测量的（随访时快2.8秒）。这些认知增强可能归因于富氢水与对照水相比，能够提升大脑中胆碱和N-乙酰天门冬氨酸（NAA）水平的能力。这些大脑代谢的变化可能在增强认知方面发挥重要作用。此外，富氢水倾向于调节类胰岛素生长因子1（IGF-1）和生长激素的血清水平。以前的研究表明，针对营养感知途径的治疗可以改善认知结果，特别是生长激素类似物在这方面非常有前景。因此，由富氢水摄入驱动的IGF-1和生长激素输出的潜在调整可能作为增强老年人认知的另一种途径。

氢气与昼夜节律改变

昼夜节律是一个大约24小时的周期，调节各种生理功能，如睡眠-觉醒模式和激素产生。昼夜节律的紊乱可能对身体和大脑内的多种生理系统产生影响。睡眠剥夺是一个普遍的现象，包括昼夜节律的破坏。即使是短期的，睡眠剥夺也已成为一个重要的流行病，对物理和神经行为健康的各个方面产生深远影响，包括心理健康。这一问题的频繁出现需要新的策略来减轻睡眠剥夺的负面后果并调节昼夜节律。非药物策略被视为解决睡眠剥夺引起的衰退的替代方法，其中一种方法是应用氢气。

我们的研究小组进行的一项试点研究比较了富氢水和咖啡因单一剂量对23名睡眠剥夺的健康男性和女性大脑表现的急性影响。两种干预措施，富氢水和咖啡因，都急性影响了警觉性的标志物，咖啡因改善了警觉性和执行控制，而富氢水改善了ANT上的结果。这些初步结果在另一项试验中得到确认，其中富氢水在改善连线测试和符号数字模态测试表现方面优于对照饮料，而咖啡因在反应时间方面胜过富氢水。这项试验中观察到的效果伴随着大脑代谢的变化。富氢水显著增加了几个大脑区域（例如，额叶白质和灰质）的胆碱-肌酸比率，并影响了副中央大脑的大脑代谢。更详细的分析显示氢气对大脑白质代谢成分的影响呈积极趋势，这对大脑和脊髓功能至关重要。

此外，昼夜节律可以通过调节睡眠-觉醒周期的各种神经递质的作用来调节，包括γ-氨基丁酸（GABA）。以前的体外研究表明，通过调节谷氨酸-GABA途径，氢具有神经保护性质，富氢水表现出剂量依赖性减少谷氨酸毒性诱导的神经元死亡。在最近的一次试验中，12周的氢气消费导致超重个体大脑中谷氨酸-谷氨酰胺-GABA浓度的显著变化，影响了兴奋性（谷氨酸）和抑制性（GABA）神经递质。这表明潜在的氢驱动的谷氨酸-谷氨酰胺循环上调。GABA是一种关键的抑制性神经递质，有助于调节神经元的兴奋性。氢气的存在可能通过增加GABA受体的表达或改善GABA与其受体的亲和力来增强GABA能传递。这些GABA表达的改变可能对认知功能和海马病理产生显著影响。

氢气在神经退行性疾病中的作用

神经退行性疾病包括一系列严重影响全球数百万人生活的神经系统疾病。这些病症涉及中枢或外周神经系统中神经元的逐渐退化。尽管已经认识到各种药物可以管理神经退行性疾病，但绝大多数药物仅仅缓解相关症状，这是由于血脑屏障的限制性效应，它阻止了几乎99%的所有物质渗透到大脑。鉴于其小分子尺寸，氢气可能绕过血脑屏障，在大脑中充当抗氧化剂和抗炎剂。在这些疾病中使用氢气并不是一个新概念。

迄今为止，只有一项人类试验评估了氢气对阿尔茨海默病患者的促智效果。Ono及其同事进行的一项研究中，8名AD患者被给予3% 氢气气体吸入，每天两次，每次一小时，持续6个月，然后是1年的无氢气气体吸入的随访期。使用阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-cog）进行临床评估，并使用扩散张量成像（DTI）评估神经元完整性。与未治疗患者相比，氢气治疗6个月后ADAS-cog评分的平均变化显示出显著改善。此外，这一趋势在1年的随访中仍然显著，表明氢气摄入具有一些长期持久的效果。此外，DTI分析显示，与基线相比，通过海马的神经元完整性显著增强。在6个月（显著）或1年（不显著）的随访后，DTI评估的改善得以保持。

另一方面，几项动物研究评估了氢气对AD的影响。在通过脑室内注射β淀粉样蛋白诱导的AD大鼠中，富氢盐水展示了其有益效果，显著增强了空间学习和记忆。富氢盐水治疗通过有效抑制丙二醛（MDA）、白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）浓度，显示出优于其他治疗的优势。此外，它在Morris水迷宫表现上表现出显著改善，并增强了海马内的长期增强作用。

鉴于β淀粉样蛋白和tau病理学的积累不仅导致氧化应激和炎症增加，还导致线粒体功能障碍，维持细胞氧化还原平衡成为预防和治疗AD认知障碍的关键因素。以前的研究表明，Nrf2在维持氧化还原平衡中至关重要，并在各种炎症-退行性疾病中作为抗炎剂发挥作用，包括癌症和神经退行性疾病。氢气以其抗氧化潜力而闻名，这部分可能与Nrf-2的表达有关。Nrf-2在介导氢气对基因表达的影响中起着关键作用。它调节各种依赖抗氧化反应元件的基因的基础和诱导表达，从而影响暴露于氧化物种的生理和病理生理结果。这种由氢气进行的调节可能导致大脑中氧化应激和炎症减少，潜在地导致神经活动增强。此外，侯及其同事发现富氢水可以增强雌性AD小鼠的认知功能。这种改善与大脑雌激素水平降低、雌激素受体β（ERβ）减少和脑源性神经营养因子（BDNF）表达下降有关。这表明氢气可能通过影响ERβ-BDNF雌激素信号通路来减缓AD的发展。因此，氢气治疗可能导致更好的突触可塑性、学习和记忆。

癌症是一种复杂的疾病，不仅影响身体健康，还对患者的认知能力构成重大挑战，这种挑战从诊断开始，贯穿治疗和康复期，并经常导致称为癌症相关认知障碍的认知缺陷。这些认知下降可能表现为记忆、注意力、执行功能和处理速度方面的困难。据估计，大约40%的癌症患者报告有记忆问题，75%的患者在治疗期间可能会有可测量的认知损伤，而35%的癌症幸存者在治疗后的几个月到几年内将继续表现出认知困难。尽管支撑癌症相关认知障碍的确切病理生理机制仍在研究中，但证据表明炎症过程、氧化应激和细胞损伤是此类事件发生的主要原因。

只有少数研究调查了氢气疗法对癌症患者的影响，特别是关注于提高他们的健康相关生活质量，特别是认知功能。在Kang及其同事进行的一项研究中，49名接受恶性肝肿瘤放疗的患者被分配饮用富氢水或安慰剂，为期6周。使用韩国版本的欧洲癌症研究和治疗组织QLQ-C30量表来评估整体健康状况和生活质量，其中包括对其组成部分之一的认知功能的评价。参与者在所有子量表上表现出显著改善，包括认知功能。尽管富氢水在放疗期间有益效果的确切机制尚不清楚，但消费富氢水与血清中活性氧代谢物衍生物（dROMs）水平的降低和生物抗氧化潜能（BAP）水平的维持有关。这些发现表明，氢气具有强大的全身抗氧化活性，这可能部分解释了观察到的结果。Chen及其同事（2019年）进一步支持了这些发现。他们的试验包括82名III期和IV期癌症患者，证明了氢气疗法在缓解疲劳、失眠、厌食和疼痛方面的有效性。除此之外，氢气通过QLQC30评估改善了认知功能。这项研究中的患者在接受治疗前的平均评分为52.15±26.78，在随访2周和4周后分别显著提高到62.22±29和65.05±29.61。这些结果表明氢气疗法在癌症患者中潜在的促智效果。

认知障碍严重影响癌症患者和处于缓解期的患者的日常生活、生活质量和工作能力。因此，将认知评估纳入综合肿瘤护理计划变得至关重要。虽然自Dole及其同事在1975年的开创性研究以来，氢气已被用于癌症治疗，但氢气作为这一人群中的促智剂的潜力尚未被广泛探索。考虑到其潜力，氢气可能作为一种有前景的辅助疗法，用于治疗癌症患者，可能导致认知功能的改善。然而，需要进一步的研究来验证这些潜在的联系。

局限性与未来方向

探索氢气补充对大脑的影响揭示了既有前景也面临挑战。一个主要的担忧是关于氢气如何影响认知功能的不确定性，鉴于还有众多潜在路径尚未被揭示。这为未来的研究工作留下了关键问题。复杂性增加的是缺乏标准化的补充协议；关于适当剂量和最佳时机缺乏共识引入了该领域的巨大挑战，强调了进行全面调查的必要性，以提供补充实践的指导。此外，不同摄入方法的效果似乎存在差异，基于目前为止的证据，吸入和注射显示出比口服更显著的促智效果。吸入方法的有效性可能部分归因于直接将氢气带入大脑，绕过消化系统、胃肠道和血液，这可能解释了其有效性。此外，与注射相关的优势包括直接将氢气输送到血液中，从而促进快速有效地运输到大脑。然而，这种假设需要进一步的科学验证。

此外，关于氢气作为健康人群中的促智剂的现有文献很少，特别是在运动员的背景下，氢气摄入可能会影响决策和运动表现。此外，考虑到电子竞技人群在游戏过程中经历的认知需求和压力，研究氢气在该人群中的效果将是有趣的。

下一阶段应该优先考虑大规模干预研究，以彻底探索氢气的潜在认知益处并证实其可能性。虽然之前的研究主要关注动物模型，但未来的调查应包括多样化的人类群体，包括健康个体和各种疾病的患者，以验证氢气的潜在促智效果。同时，基础性研究是必要的，以阐明围绕氢气分布机制的基本问题并确定最佳剂量。采取这种全面的方法将大大推进我们的理解，并为氢气补充的证据基础应用奠定基础。

结论

氢气通过各种机制展现出增强大脑功能的潜力，提供了一种有希望的途径来理解其对大脑健康和功能随时间测量的积极影响，如图1所示。这篇迷你综述为氢气作为可能的促智剂的使用提供了新的视角。有趣的是，所有评估氢气促智效果的研究都显示出有希望的结果。然而，由于只有几项研究将这个问题作为主要或次要目标进行评估，因此需要进一步调查以确认氢气作为健康和疾病中促智剂的潜在积极效果。

图1. 氢气对大脑功能的潜在机制。外源性氢气可以通过几种可能的机制作为促智剂，包括(1)调节核因子红细胞2相关因子2 (Nrf2)；(2)增加大脑的氧气供应；(3)调节γ-氨基丁酸（GABA）浓度；(4)降低脑源性神经营养因子（BDNF）表达；(5)减少雌激素受体β（ERβ）和淀粉样蛋白β水平。这些调节主要作为抗炎和抗氧化机制，具有增强大脑代谢的额外潜力。