91. 我们能在多大程度上延缓老年痴呆症? To what extent can we stave off Alzheimer’s?

题记：将这种晚发性疾病延缓5到10年的时间将改善数百万老年人的生活质量。研究人员正在确定激素、抗氧化剂治疗、精神心理、体育锻炼等因素是否会对改善老年痴呆症状有所帮助。

图1 阿尔兹海默症表现的是记忆力的逐渐丧失

随着年龄的增长，大脑中枢神经系统会出现退行性病变(过度退化或老化)，俗称老年痴呆症。老年痴呆由于其发病的原因和症状不同可分为各种类型，比较著名就是阿尔茨海默病(Alzheimer’s diseasem, AD)和帕金森病痴呆等等。AD是一种常见的中枢神经系统退行性病变类型，主要的特征是大脑认知功能障碍和行为功能损害等，约占老年痴呆患者病例数的60-70%(全世界约5500万痴呆症患者)。随着年龄的增长，AD患病的风险随年龄每增加6.1岁概率提高1倍，人在85岁以后，AD的患病的概率可高达1/5到1/3。

图2 正常大脑和AD大脑的结构和细胞水平的蛋白堆积

AD作为一种常见的老年痴呆症，其最大特征就是记忆力丧失(主要是经验和知识型记忆丧失，帕金森症则是行为能力记忆的丧失)，早期AD症状包括频繁的短期记忆衰退，位置感丧失(开车或走路会迷路)，完成日常任务需要更长的时间，处理金钱和支付账单困难，随着病情发展后期会丧失行为自主性，情绪和性格会发生重大改变(出现精分或自闭的某些症状)。这些症状产生的生理结果是：大脑宏观结构逐渐发生不可逆改变，这来源于细胞水平上两种主要蛋白质在细胞间和细胞内的积累：β淀粉样蛋白和缠结τ蛋白。不溶性β淀粉样蛋白的细丝会积聚形成细胞外斑块、细胞内过度磷酸化的τ蛋白会形成线状结构进而导致神经原纤维缠结(τ蛋白缠结始于连接大脑和脊髓的脑干区域，向上扩散到大脑中对记忆至关重要的区域，如海马体)以及引发神经元炎症等(见图2和图3所示)。这些蛋白的积聚不能通过细胞正常清除“垃圾”的方式有效地清理，会导致大脑正常组织发生萎缩，即淀粉样斑块堆积和神经纤维束缠结会让脑细胞逐渐发生坏死，严重的脑萎缩最终会夺走人的生命。

图3 大脑神经元细胞外和细胞内淀粉样β蛋白和τ蛋白积聚示意图

阿尔茨海默症的发病机制目前不完全清楚，基因层面的表观遗传学因素(Epigenetic factors)在AD发病机制中的作用主要集中在DNA甲基化、染色质重构、组蛋白修饰和非编码RNA调控等方面(见图4所示)，越来越多的研究似乎表明表观遗传机制在AD的发展中起着重要的作用(Front. Genet. 9:579, 2018)。对AD基因的研究发现存在三个决定性的基因(由APP、PSEN1或PSEN2基因的变异引起)与淀粉样蛋白的产生有关，这三个基因中的任何一个发生变异，大脑中都会产生淀粉样蛋白肽的有毒蛋白质片段，这种肽链能在大脑中不断聚集，形成淀粉样的团块，这也是AD患者大脑的主要特征。除了淀粉样蛋白，缠结τ蛋白也与AD密切相关，其来源于MAPT基因常染色体显性突变(Laboratory Investigation, 99:912–928, 2019)。正因为1906年阿尔茨海默博士注意到患者脑组织出现许多异常淀粉样斑块和缠结的神经纤维束，才将这种病命名为阿尔兹海默病。除此以外AD患者脑组织的另一个特征是大脑神经元之间的连接萎缩或丧失，影响语言和思维。导致AD症状的其他的许多因素(具有基因突变但不一定会发病，没有基因突变也可能导致的因素)还包括大脑炎症、脑血管疾病(高血压，中风)、糖尿病和生活方式等等。

图4 阿尔茨海默病的不同表观遗传学因素

大脑有1000亿个神经元细胞，每个细胞都与许多其他的神经元细胞连接，形成脑的神经通讯网络。神经元通过连接形成细胞群(工厂)，不同的“工厂”承担不同的功能，有些负责思考、学习和记忆，有些负责感觉器官的信息搜集、整理。为了完成大脑的系统工作，每个脑细胞必须互相配合相互协调，它们接收物质、氧气和信号，依此生产能源和激素等物质，处理和存储信息，处理废物等等，以保持大脑的正常运转。科学家认为，AD中的不正常蛋白质堆积会阻碍细胞的正常运转(见图5所示)，虽然具体不知道造成了怎样的细胞损伤，但一个细胞的故障会导致其他区域出现问题。随着损伤的加剧和扩散，细胞会逐渐失去活力和正常功能，从而最终死亡，导致大脑发生不可逆的变化。

图5 细胞内τ蛋白堆积成的细丝(橙色)阻碍了神经元内部正常功能的运行

所以，和其他类精神类疾病一样，AD目前也没有有效的治疗方法，药物虽然可以改善或减缓症状的发展(大多数药物对AD早期或中期患者效果较好)，但无法阻止大脑功能的最终丧失，在AD晚期，严重的脑功能丧失会导致脱水、营养不良或感染，这些并发症最终会导致病人死亡。

虽然遗传和年龄会增加患痴呆症的风险，但人类依然可以通过其他方式来预防或减缓发病后的衰退。有确切证据表明健康的生活习惯有助于预防老年痴呆症：(1) 锻炼：预防发展，建议每周进行三到四天，每次30分钟的中等强度有氧运动。(2) 饮食：阻止发展，包括新鲜蔬菜和水果，全谷物，橄榄油，坚果，豆类，鱼，适量的家禽、蛋和奶制品，适量的红酒，少量的红肉等。(3) 睡眠：预防发生，每晚睡7到8个小时，这个根据科学问题(84)睡眠的目的，与睡眠能够清除大脑中更多的垃圾(淀粉样蛋白)和细胞修复有关。另外的一些生活方式也能够改善AD，但却没有确定的研究结论：(1) 学习新事物: 认知刺激活动可能加强神经元活动，预防AD发展；(2) 社会联系：与改善脑部活动有关，但不确定；(3) 喝酒：主要指葡萄酒，与改善人体代谢、心理、营养、睡眠等都有联系，但存在矛盾的研究结果。