铁死亡的生理效应

过去对铁死亡的病理学作用研究比较多，例如减少铁死亡以减少组织损伤，促进铁死亡以获得癌症治疗目的，但一种生物学表型更重要也更必要的作用应该是生理学效应，生理学效应才是其更基本更重要的作用。例如一氧化氮能调节血压免疫和神经功能，都是在生理功能层面的作用。细胞凋亡的重要性和细胞自噬的重要性都体现在生理和发育学功能。铁死亡要登堂入室，也必需在生理和发育过程中找到其位置和作用。

铁死亡波在胚胎组织中成形

一种被称为铁死亡的不寻常细胞死亡形式，可以像波浪一样扫过胚胎组织，确保适当的肌肉发育——这一发现证明了铁死亡在正常生理功能中扮演着角色。

从一个细胞向另一个细胞传递信号是生物学许多方面的基础，从胚胎发展到神经系统的功能。Co等人在《自然》杂志上发表文章，揭示了细胞间信号传递在胚胎发育期间执行细胞死亡中的新作用。这些协调的细胞死亡事件涉及一个名为铁死亡的意外细胞死亡机制，其中一个细胞释放的脂质片段作为信号，引发邻近细胞的死亡。这些结果阐明了细胞间信号传递如何调控发育过程中的细胞死亡。

当哺乳动物细胞死亡时，它们并不是简单地溶解消失。相反，它们通过各种受控的细胞死亡机制以定义和有组织的方式被主动解构和毁灭。其中之一就是所谓的铁死亡。这种机制的特征是铁依赖性的受损（氧化）脂质积累。当受损脂质积累到高水平时，细胞膜破裂，细胞死亡。铁死亡最初被描述为可以通过合成小分子在癌细胞中激活，或通过病理刺激在脑组织中激活的过程，例如高浓度的细胞外谷氨酸分子。铁死亡是否在正常生理学中发挥作用，特别是在发育中，长期以来一直是一个未解的问题。

以前的观察表明，铁死亡可以从一个细胞蔓延到另一个细胞。然而，这个过程很难被隔离和研究，传播机制的性质仍然不清楚。Co及其同事开发了一种巧妙的方法，使用激光光来在培养皿中生长的一大群细胞中的单个定义点激活铁死亡。这种方法使他们能够检查少数空间受限细胞中铁死亡的启动如何影响邻近细胞的行为。值得注意的是，当在一个位置启动铁死亡时，它会以恒定的波浪状方式传播到未暴露于激光光的邻近细胞。传播可以在许多细胞之间发生，跨越毫米——在组织的背景下这是一个很长的距离。这波细胞死亡以一个由铁、氧和抗氧化分子谷胱甘肽之间的化学反应决定的定义速度从一个细胞传播到另一个细胞。这些交互最终控制了称为活性氧物种的分子的积累，这些分子可以损伤脂质并启动铁死亡。

铁死亡波在哪里可能很重要？Co等人专注于胚胎发育。随着胚胎的生长，它们可以产生比成年期所需的更多细胞：有时，细胞被制造出来然后后来被消除。这个过程有助于给发展中的胚胎赋予最终形态，并确保它具有适当的细胞-细胞连接。这种发育性细胞死亡过程通常涉及经典的细胞死亡机制——凋亡，但新兴数据指向其他细胞死亡机制在胚胎发育中的潜在角色。

直到现在，铁死亡可能在发育期间发挥作用的可能性并没有获得太多实验支持。Co等人呈现的数据表明，铁死亡波通过鸡（Gallus gallus domesticus）胚胎发育中的肢体传播，能够在毫米距离内协调细胞死亡。在这个生物体中，阻止脂质损伤以防止铁死亡会导致发育混乱。这些数据表明，至少在发育中鸡的肢体中，铁死亡在胚胎发生期间发生的组织雕塑过程中有着意想不到的作用。

图1 | 发育中鸡肢体的铁死亡波。a，铁死亡是一种由细胞膜中受损脂质的铁依赖性积累驱动的细胞死亡形式。Co等人发现，铁死亡可以在细胞间以波浪形式传播，以稳定的速度跨越毫米距离。在细胞间传递的细胞死亡信号可能包括由垂死细胞释放的受损脂质的活性片段。b，作者展示了铁死亡有助于塑造发育中的鸡（Gallus gallus domesticus）后肢的肌肉组织。在发育的第6.5天，属于脚和小腿部分的肌肉组织是连续的。几个小时内，铁死亡从远端区域（远离身体）向近端区域（靠近身体）传播，到第7.5天时，肌肉细胞的死亡导致两个肌肉团分离。

如何在细胞间传递促铁死亡信号仍然是个谜。当前的研究使科学家们更接近于理解，但并没有回答所有问题。Co等人发现，可传递的种类不太可能是像过氧化氢这样的可溶性活性氧物种，而可能是来自垂死细胞受损脂质的活性脂质片段。这些片段像分子碎片一样，必须足够稳定以跨越相对其自身大小而言相当长的距离，并且一旦到达邻近细胞就足够活跃以造成损害。然而，促铁死亡信号是一类脂质片段、一系列相关片段还是某种反应性的非脂质物质，这一点仍有待观察。

哪些信号在发育中的胚胎中启动铁死亡？一种已知的促铁死亡代谢物分子如谷氨酸可以从一个胚胎区域的“触发”细胞中释放出来，引发附近“响应”细胞中的铁死亡波。另一个激动人心的可能性是，还有一类新的铁死亡诱导信号有待发现。

铁死亡波很可能被用来协调胚胎内部大范围的细胞死亡。然而，细胞间长距离信号传播的机制也冒着失控的风险。如何将波浪通过正确的细胞引导并在正确的地方终止？为了确保只有期望的细胞被杀死，必须存在一种内置的分子调节器来帮助将波浪传播的化学反应限制在正确的发育边界内。这种调节机制的细节在当前工作中有所暗示，但尚未明确定义。

Co及其同事的发现提供了证据，证明铁死亡在发育中具有生理作用。这一发现似乎肯定会激发人们检查其他发育性细胞死亡事件是否涉及铁死亡的努力，特别是在除了鸡胚胎之外的生物和情境中。铁死亡和凋亡在发育期间如何共同作用也是一个重要研究课题。一场铁死亡波可能正准备席卷发育生物学领域。