通过分析来自117个解剖切片的单细胞ATAC-seq数据，研究人员获取了230万个高质量单细胞染色质可及性数据， 涵盖了小鼠新皮质(isocortex), 嗅球(olfactory bulb), 海马结构(hippocampal formation), 纹状体(striatum), 脑皮质(pallidum), 杏仁核(amygdala)，丘脑(thalamus), 下丘脑(hypothalamus), 中脑(midbrain)，桥脑(Pons)，髓质(medulla) 和小脑(cerebellum)。

为了分析这些大规模单细胞ATAC-seq数据，研究人员采用了团队近期开发的表观遗传学数据分析工具SnapATAC2。该工具利用Rust实现高效的数据存储和计算，并提供脚本语言Python的接口，可以方便，精准地对这230万个单细胞ATAC-seq数据进行聚类和下游分析。

基于SnapATAC2，研究人员鉴定了1482个细胞群体。通过与艾伦研究所(Allen Institute)的200多万个高质量单细胞RNA-seq数据进行整合分析，研究人员将这1482个细胞群体对应到艾伦研究所神经科学专家们标注的275个细胞亚型。从1482个细胞群体中，研究人员获得了100多万个候选顺式调控元件(candidate cis-regulatory elements, cCREs), 相较于2021年的小鼠大脑数据，增加了至少446,000个新的cCREs。40%以上的cCREs 没有被之前的人类基因组编码项目(The Encyclopedia of DNA Elements, ENCODE)的DNASE I 过敏位点报道。58%的cCREs 在人类基因组中表现出序列保守性。与近期Bing Ren团队在Science杂志报道的人脑单细胞表观图谱进行对照，22%的cCREs，通过同源比对，与人脑细胞中鉴别的cCREs有对应。而小鼠特异的cCREs，相较于这些保守的序列，会更富集在转座元件(transposable elements, TEs)中。值得注意的是，研究人员发现在小鼠大脑的部分兴奋性神经元中，小鼠特异的cCREs与TEs有更为显著的交集。这暗示了这些TEs在基因调控程序和神经元多样性中扮演着潜在角色。与此同时，通过整合单细胞ATAC-seq数据和单细胞RNA-seq 数据，研究人员刻画了260多个小鼠脑细胞亚型的基因调控网络，并利用深度学习工具，训练一个可以仅根据DNA序列预测不同脑细胞类型中cCREs的染色质可及性的模型。这项研究工作为分析小鼠和人类全脑的细胞类型特异的基因调控程序提供了坚实的数据支持。

文章共同第一作者依次为：

祖松鹏博士，任兵团队博士后，本科毕业于清华大学生命科学学院，并于清华大学自动化系获得博士学位，主要研究方向为生物信息学与统计机器学习；

李洋博士，任兵团队博士后，现为美国圣路易斯华盛顿大学神经外科与遗传系助理教授，实验室的研究兴趣包括开发创新的生物信息学工具、深度学习模型，以及使用单细胞（表观）基因组技术全面了解哺乳动物模型和人类疾病的基因调控，尤其是在脑肿瘤和神经精神疾病中，团队目前正在招聘干湿实验室的博士后，欢迎感兴趣的学生联系 (https://yelilab.wustl.edu)；

王康利博士，任兵团队博士后，于中南大学获得遗传学博士学位，主要研究方向为生物信息学与表观遗传学。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06824-9