多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。多发性硬化的病因不十分清楚，有一系列关于EB病毒感染和该病关系的研究，给这种疾病的治疗带来新的策略。

EB病毒在细胞内仍处于潜伏状态。在某些情况下，它可能会重新激活并驱动大脑中的炎症反应，导致多发性硬化症的发展。

 Link between Epstein-Barr virus and multiple sclerosis is a firm target for treatment (nature.com)

“越来越多的证据表明，如果没有先前的EBV感染，你就不能患有多发性硬化症，”位于加利福尼亚州千橡市的生物技术公司Atara Biotherapeutics的首席医疗官AJ Joshi说。自 1980 年代以来，科学家们一直在推测爱泼斯坦-巴尔病毒 （EBV） 感染是否与多发性硬化症 （多发性硬化） 有关。然而，2022 年 1 月发表的一项涉及 1千万人的研究明确确定了感染后风险增加32倍的关联1.

多发性硬化是一种无法治愈的自身免疫和神经退行性疾病，影响全球近300万人，其中自身反应性免疫细胞水平升高攻击并降解大脑神经周围的保护性髓鞘。这种疾病使患者越来越衰弱：从最初视力障碍和疲劳，到广泛身体残疾和认知障碍，包括痴呆。

了解导致多发性硬化的原因并寻找减缓或逆转其破坏性影响的新方法是医学面临的一项重大挑战。然而，EBV和多发性硬化之间联系的确认现在为开发新的靶向治疗提供了机会，从抗病毒药物到基于细胞的疗法。

但是，当全球至少90%的人口感染了EBV，大多数地球人都终生潜伏感染，为什么不是每个人都会感染多发性硬化？

长期以来，许多因素与患多发性硬化的风险增加有关，包括遗传易感性，微生物感染，维生素D缺乏，吸烟和肥胖，但一个共同的潜在驱动因素一直难以捉摸。随着EBV被确定为一项关键条件，现在可以关注是，具体什么因素让病毒仅在一些患者中引发多发性硬化。

“当针对EBV的异常免疫反应攻击保护大脑神经的髓鞘时，多发性硬化似乎就会发展，”Joshi说。该病毒会导致身体产生过量的白细胞，这些白细胞会产生攻击大脑细胞的自身抗体。EB病毒还会削弱免疫系统，使身体更难抵抗感染。

究竟为什么这种情况只发生在某些个体中尚不清楚，但有确凿的证据表明涉及一些遗传倾向。HLA DRB1*1501基因变异，在白细胞上编码抗原，与其他可疑的基因变异一样，强烈认为是一个可能的危险因素。2.研究人员还怀疑，只有特定的EBV菌株才可能或至少最有可能引起多发性硬化2.

分子模拟被认为是许多自身免疫性疾病的主要触发因素，似乎也至关重要。外来抗原，如EB病毒上表达的抗原，可以与大脑中表达的蛋白质共享关键的分子特征。这使得脑细胞在对EBV的免疫反应出错时容易受到自身免疫攻击。

2022 年的另一项研究确定了分子模拟驱动多发性硬化的一个关键例子。该研究强调了EBV的基因控制转录因子蛋白（称为EBNA1）与中枢神经系统（CNS）蛋白质（称为GlialCAM）之间的显着结构相似性和免疫交叉反应性（或分子模拟）。3.GelalCAM蛋白在神经胶质细胞中表达，有助于产生神经细胞周围的绝缘髓鞘。

确定为什么EBV感染导致某些人患多发性硬化是一个挑战，但更好地了解工作中的免疫机制也增加了探索治疗多发性硬化的新途径的机会。

多发性硬化有三种主要形式：复发缓解型多发性硬化，其特征是明确定义的发作；然后是部分或完全恢复期;继发性进行性多发性硬化，残疾增加伴或不伴复发；和原发性进展性 多发性硬化，残疾进展，没有明显的复发和缓解期。目前多发性硬化的治疗方法主要降低复发率，但很少有能够从根本上改变疾病进展。

“当务之急是减缓或阻止进行性多发性硬化，患者病情稳步恶化，”路易斯安那州新奥尔良Ochsner Health的临床医生和多发性硬化专家Bridget Bagert说。她对靶向EBV的机会充满热情，可以减缓甚至阻止多发性硬化.“当论文于去年1月发表时，我几乎跳起来，”她说。“我真的很兴奋。”

Bagert对基于细胞的方法特别有希望。具体来说，开发已被选择或设计用于攻击感染EBV的大脑细胞的T细胞的工作。

“T细胞疗法可以穿透中枢神经系统，这对于治疗进行性多发性硬化至关重要，”她说。

威斯康星州密尔沃基市威斯康星医学院的临床医生和多发性硬化研究员Ahmed Obeidat也对这些对EBV作用的新见解为开发新疗法的可能性感到兴奋。“病毒太聪明了，”他说。“病毒可以隐藏在B淋巴细胞中，因此使用基于细胞的靶向疗法可能是在CNS中达到它的最有希望的方法。

澳大利亚QIMR Berghofer医学研究所的研究人员最初探索了自体T细胞，仅对细胞来自的患者施用。然后，他们转向更广泛适用的同种异体方法，将来自EBV阳性健康供体的T细胞施用于其他免疫匹配的患者。在每种情况下，选择并扩增靶向三种关键EBV抗原（包括EBNA1）的T细胞以攻击受体中的EBV感染细胞。这些治疗在多发性硬化患者中实现了症状改善，据报道副作用最小4.

其他治疗机会是开发EBV靶向抗病毒药物，或探索抗EBV疫苗的潜力。

“鉴于新的理解，多发性硬化可能是由EBV免疫反应失调引起的，因此对抗病毒药物的关注可能会重新振兴，”Bagert说，“但我认为基于细胞的疗法可能是关键。

作为定期看诊许多多发性硬化患者的临床医生，Bagert和Obeidat都相信，解决多发性硬化的重要新阶段正在进行中。

“我希望靶向EBV可能有助于稳定和减缓疾病，甚至可能改善它，”Obeidat说。

“我们需要大胆，”巴格特补充道。“大胆到相信我们可以治愈。