线粒体通常被称为细胞发电厂，但是，人们对这些细胞器也可以作为控制生理过程的信号枢纽认识不太充分，最近研究发现，线粒体也是一种控制炎症的信号通路枢纽。泽奇尼和胡夫特曼等在《自然》报告，富马酸盐可作为线粒体代谢过程中间体产生的分子，触发特定炎症相关途径的激活。他们的发现对人们理解癌症和炎症性疾病有一定帮助。

双链DNA的病毒在细胞胞质中，可以通过cGAS-STING途径被细胞检测到。不同的是，细胞质中的病毒双链RNA则由RIG-I-和MDA5依赖性线粒体抗病毒信号传导（RIG-I / MDA5-MAVS）途径感知，这种感受器组分锚定在线粒体的外膜上。这两种病毒检测途径都能导致干扰素-I（IFN-I）编码调控，说明该信号蛋白激活免疫系统以介导抗病毒反应。

值得注意的是，线粒体本身也含有自己的环状双链DNA，称为mtDNA，它被转录为线粒体RNA（mtRNA），随后被翻译为产生产生携带能量的ATP分子所需的蛋白质。mtDNA和mtRNA从线粒体释放到细胞质中，也可以通过cGAS-STING和RIG-I / MDA5-MAVS途径激活IFN-I依赖性抗病毒免疫。（这也比较容易理解，线粒体从进化角度就是一种微生物）当细胞被流感病毒或结核分枝杆菌等病原体感染时，就会发生这种情况，这些病原体可以触发mtDNA的释放。它也可能发生在放射治疗期间，这会产生mtDNA的断裂，从而导致短mtRNA的转录释放到细胞质中。

Zecchini等和Hooftman等现在揭示了富马酸盐在mtDNA和mtRNA依赖性炎症中起作用（图1）。富马酸盐通过富马酸水合酶转化为苹果酸。两组都观察到富马酸水合酶的药理学或遗传抑制增加了富马酸盐的细胞内水平，从而激活了RIG-I / MDA5-MAVS途径。

图1 |富马酸盐在炎症中的作用。 a，在称为线粒体的细胞器中，富马酸水合酶（FH）将富马酸分子转化为苹果酸，作为正常代谢周期的一部分。b，在某些癌症和免疫紊乱中，富马酸水合酶活性降低，富马酸盐积累。研究表明，富马酸盐积累导致线粒体释放核酸。线粒体RNA（mtRNA）的释放可能涉及线粒体膜电位的变化。线粒体DNA（mtDNA）可能在线粒体衍生囊泡（MDV）中释放，该囊泡在涉及蛋白质SNX9的过程中从膜上萌芽。释放的mtRNA和mtDNA分别激活RIG-I / MDA5-MAVS和cGAS-STING信号通路。这些途径触发编码I型干扰素（IFN）蛋白的基因转录，从而诱导炎症。

Zecchini及其同事发现富马酸盐也激活了cGAS-STING途径，尽管Hooftman等人发现抑制STING的活性或沉默cGAS的表达对炎症没有影响。造成这种差异的原因尚不完全清楚。一个简单的解释可能是富马酸盐在不同的细胞类型中具有不同的作用，因为Zecchini等人使用肾细胞，而Hooftman等人研究称为巨噬细胞的免疫细胞。

mtRNA或mtDNA如何从线粒体中逸出并通过细胞器的两层膜进入细胞质？以前的工作表明BAX和BAK蛋白产生释放mtRNA的孔，尽管该过程是否涉及富马酸盐尚不清楚。此外，线粒体会脱落小的线粒体衍生囊泡（MDV），这些囊泡从细胞器的膜中萌芽。蛋白质SNX9促进这种囊泡脱落过程，降低SNX9的水平会减少缺乏富马酸水合酶活性的细胞胞质中mtDNA的量。富马酸盐是否会通过MDV诱导mtDNA的释放？

Zecchini和同事对这种途径如何起作用提出了一种解释。先前的研究表明，富马酸盐可以通过与特定的半胱氨酸残基结合来修饰蛋白质 - 这一过程称为琥珀酸9Zecchini等人证明，富马酸盐会触发线粒体中琥珀酸蛋白的快速积累。也许，他们认为，线粒体蛋白的琥珀化以某种方式驱动了MDV的形成。mtRNA是否也可以通过这一途径退出还有待观察。

霍夫特曼等. 对核酸如何逃逸提出了另一种解释，富马酸盐触发线粒体膜电位的增加，这可能与mtDNA或mtRNA的释放有关。他们表明，增加线粒体膜电位会导致mtRNA释放并诱导巨噬细胞中干扰素的表达。另一项研究10已经表明，某些线粒体蛋白的丢失会损害线粒体膜的完整性和内部结构，导致mtDNA的释放增加。如果膜完整性所需的线粒体蛋白被富马酸盐琥珀化，那么这两组的假设可以结合在一起。

富马酸盐积累可导致mtDNA或mtRNA释放以刺激干扰素的发现对癌症有影响。阻止富马酸水合酶发挥作用的突变存在于一种称为遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）的癌症中11.IFN-I 信号的存在是“热”肿瘤（已被免疫细胞浸润的肿瘤）的标志物，并且在涉及富马酸水合酶突变的 HLRCC 中经常观察到免疫浸润。免疫浸润与免疫治疗的反应性相关。因此，有趣的是，在治疗上援引mtDNA和mtRNA的释放是否可以引发免疫浸润，以改善癌症对免疫疗法的反应。

对炎症性疾病也有影响。例如，自身免疫性疾病系统性红斑狼疮（SLE）的特征是高水平的IFN-I依赖性炎症和血浆中循环mtDNA的增加。Hooftman等人发现，与健康个体相比，SLE患者血液中富马酸盐水合酶的活性受到抑制，但富马酸水合酶活性的降低是否是这些人炎症的原因还有待观察。

这两项研究共同扩展了我们对线粒体如何介导免疫反应的理解。未来的研究应该检查富马酸盐积累是否可能驱动与IFN-I依赖性炎症相关的众多疾病中的任何一种 - 从SLE到遗传疾病，如Aicardi-Goutières综合征。生物学家无疑也会问富马酸盐水平是否与其他热肿瘤的免疫浸润相关。