迷走神经刺激术：一种治疗难治性癫痫的微创技术

吕健

迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）是近20年用于治疗药物难治性癫痫的新方法，是一种通过刺激一侧颈部迷走神经治疗药物难治性癫痫的神经调控技术。

1 历史

美国神经科医生James Corning是最早提出VNS概念的人，他在19世纪末用迷走神经刺激术治疗“脑血流过多”引起的癫痫，他试图用连接直流电的叉子（“carotid fork”）压迫双侧颈动脉、经皮刺激迷走神经从而降低脑血流量、减慢心率，虽然效果不好，但VNS理念问世^[1]。半个世纪之后，一些动物实验为理解VNS的部分机制提供了佐证。1938年，Bailey和Bremer观察到用感应电（24-50Hz）刺激猫迷走神经传入纤维时对侧眶额皮质的电位增高。1951年，Dell和Olson发现刺激颈部迷走神经可以引起丘脑腹后核、板内核的反应^[2]。1952年，Zanchetti等发现猫VNS（2v，50Hz，0.5ms脉冲）期间可见整个皮层去同步化和睡眠纺锤波阻断。之后，Magnes低频（1-16Hz）或高频（>30Hz）刺激孤束核分别引起EEG同步化或去同步化。Chase等刺激迷走神经传入纤维，发现EEG同步化和去同步化可能分别与快速和慢速（<15m/s）传导纤维受刺激有关。Zabara报道在士的宁诱发的犬癫痫持续状态模型应用VNS可以阻断癫痫发作并产生延长的癫痫抑制期。其他一些动物实验也说明VNS具有潜在的抗癫痫效应。最初认为C纤维是动物实验中与癫痫控制相关的主要神经成分，后来发现A纤维和B纤维在人类癫痫控制中发挥主要作用。

1985年美国神经生理学家Zabara提出通过刺激迷走神经治疗癫痫的设想。1988年，美国Cyberonics公司研制出迷走神经刺激装置（即NeuroCybernetic prosthesis，NCP）。1990年，临床应用VNS治疗癫痫首次见诸报道，Penry JK和Dean JC应用VNS治疗4例难治性癫痫患者，3例有效，其中，2例完全控制，1例癫痫发作减少40%，4名患者均能良好耐受刺激器和刺激参数^[3]。1994年，一项纳入67例顽固性部分性发作的随机、多中心、双盲试验结果显示VNS两周后癫痫发作频率显著减少。同年，欧盟批准VNS治疗药物难治性癫痫。美国FDA于1997年批准左侧颈部VNS治疗药物难治性癫痫，又在2005年批准VNS治疗慢性难治性抑郁症。2010年一种无创经耳VNS（taVNS）在欧洲被批准用于治疗癫痫和抑郁症，2012年被批准用于治疗疼痛。2011年的一项研究显示右侧颈部单向VNS对慢性心衰有潜在的治疗作用。此外，还有一种刺激迷走神经颈支的无创经颈VNS（tcVNS）在欧洲获准用于原发性头痛（丛集性头痛、偏头痛、连续性偏头痛）、药物过度使用性头痛、反应性气道疾病（哮喘、运动诱发支气管痉挛、慢性阻塞性肺病）的预防性治疗、癫痫的辅助性治疗以及缓解某些焦虑/抑郁症状。

至2013年8月，全球已有七万余名患者植入了十万余VNS装置。NCP被FDA批准作为药物或手术的辅助措施用于治疗成年人和12岁以上青少年的药物难治性部分性发作以，亦可用于18岁以上（含18岁）慢性或复发性抑郁症（严重抑郁发作且对4种或4种以上抗抑郁药物反应不佳）的长期辅助治疗。后来，研究发现VNS用于青少年、儿童癫痫及癫痫综合征的疗效与成人相似而且对某些癫痫综合征（如Lennox-Gastaut综合征）效果较好，部分患儿虽然癫痫发作减少不明显，但其交流能力和觉醒状态也有改善。美国神经病学学会（AAN）在2013年报告，470例接受VNS的部分性和全面性癫痫儿童中，VNS可使55%的患儿的癫痫发作减少50%以上；113例Lennox-Gastaut综合征患儿中，VNS可使55%的患儿的癫痫发作减少50%；VNS可以在植入数年内持续、稳定发挥作用。AAN的新版指南将VNS适应证从成年人扩展至儿童，尤其Lennox-Gastaut综合征^[4-5]。我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2000年正式批准VNS用于治疗药物难治性癫痫。据报道，截至2013年，我国接受迷走神经刺激术治疗的癫痫病例已有462例^[6]。

资料显示，接受VNS的药物难治性癫痫患者中，50%的患者在接受治疗2年后癫痫发作减少50%以上，但发作完全停止的比例较低，约在5%-15%左右，VNS可以改善患者的注意力、认知、行为、情绪和生活质量^[7]。与大多数药物不同的是，VNS术后随着时间的推移，对癫痫的控制效果会更好。

2 适应证

（1）不适合手术切除致痫灶的难治性癫痫；

（2）不愿意接受开颅手术或无法耐受开颅手术的难治性癫痫；

（3）致痫灶切除术后仍无法控制癫痫发作的难治性癫痫。

3 禁忌证

（1）存在进行性神经系统疾患、精神疾病、心律不齐、溃疡、全身情况不佳；

（2）智能障碍，不能配合术后神经调控或无法表达不良反应者；

（3）依从性差，术后管理困难^[6]。

4 手术方法

因左侧迷走神经副交感纤维主要分布在心房，右侧迷走神经副交感纤维主要分布在心室，因此，VNS一般选择左侧迷走神经，以减少心脏不良反应的发生。手术在全麻下进行，无需开颅，仅在颈部和胸部各作一小切口，将刺激电极缠绕固定于左侧迷走神经干（颈心支上、下两支的下方），将脉冲发生器植入左侧胸部，连接导线和脉冲发生器。迷走神经刺激器通常于2周后开启，进行刺激参数的调整。NCP由脉冲发生器、导线（含2个螺旋状电极和1个固定圈锚）、体外参数程控仪和体外磁铁组成。

VNS的并发症有：（1）术中电极测试时偶可出现心动过缓或心脏停博，但非常罕见；（2）术后常见并发症包括：声音嘶哑、间断性呼吸困难、声音改变、咳嗽、疼痛、气管周围血肿、感染（发生率3-6%）、恶心、一过性单侧声带麻痹等。睡眠性呼吸暂停在调整刺激强度后会改善或消失。长期使用者可出现迟发性心律失常和晕厥，罕见。禁止NCP暴露于任何射频发射线圈。

5 优点

VNS的安全性已被大量临床研究所证实，无论儿童或老年患者对其耐受性均良好，不良反应和并发症较少。与其他癫痫手术相比，VNS最大的优点是不用开颅、手术风险低、创伤小、并发症少、刺激可逆可控等。此外，患者自感出现发作先兆时，可以由患者或家属紧急启用体外磁铁，抑制癫痫发作、降低发作的严重性或缩短发作持续时间，被喻为“电子药物”。

价格昂贵曾经限制了VNS在我国的开展，但随着经济的发展，VNS的治疗成本也逐渐被越来越多的人接受，尤其国产迷走神经刺激器的问世为我国众多难治性癫痫患者带来了福音。2016年5月，清华大学等单位联合自主研发的国产迷走神经刺激器已获批上市。

参考文献：

1 Yuan H, Silberstein SD. Vagus Nerve and VagusNerve Stimulation, a Comprehensive Review: Part II. Headache，2016，56(2):259-266

2 Ogbonnaya S，KaliaperumalC. Vagal nerve stimulator: Evolving trends. J Nat Sci Biol Med， 2013，4（1）：8-13

3 Penry JK, Dean JC. Prevention ofintractable partial seizures by intermittent vagal stimulation in humans:preliminary results. Epilepsia 1990，31 Suppl 2: S40-43

4 洪震. 2013年“有关迷走神经刺激术治疗癫痫的更新版指南”解读. 中国实用内科杂志，2014，34（5）：471-473

5 Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J, Mack KJ, Nickels K, Harden C. Evidence-basedguideline update: vagus nerve stimulation for the treatment ofepilepsy: report of the Guideline Development Subcommittee of the AmericanAcademy of Neurology. Neurology 2013，81（16）:1453-1459

6 徐纪文，刘强强. 我国迷走神经刺激术发展现状. 中国现代神经疾病杂志，2015，15（9）：692-695

7 Usui N. Current Topicsin Epilepsy Surgery. Neurol Med Chir(Tokyo). 2016，56（5）：228-235