何以为“证”

吕健

Lund concept被提出已经20余年，仍然只在小范围内被接受。批评者们强调Lund concept缺乏高质量的循证医学证据，支持者们则认为Lund concept有着更扎实的临床和实验室研究基础。此言并非没有道理。即使在目前已被广泛接受的美国Brain Trauma Foundation重型颅脑创伤救治指南（2007版）中，也有一些重要的治疗措施因缺乏高质量的循证医学证据而仍处在争议中，比如，去骨瓣减压术、颅内压监测等。

绝大多数神经外科医生对去骨瓣减压术在重型颅脑创伤和颅内高压救治中的重要价值都深有体会，然而，这价值却无法在大样本的临床试验中得到证实。2011年NEJM发表了关于去骨瓣减压术(decompressive craniectomy, DC）的第一个多中心大样本RCT（randomized controlled trial），被简称为“DECRA”，结果显示，对于成年人重型弥漫性创伤性脑损伤和难治性颅内高压，DC能降低颅内压（ICP）、缩短病人在ICU的住院时间，但未能改善预后。这项研究因其设计缺陷而受到了广泛的质疑，比如，将难治性颅内高压的入选标准定为每小时ICP>20mmHg累计时间超过15min（根据ICP监测结果），这一标准过低，也就是说有相当一部分不需要DC也能获得较好预后的病人被施行了DC，这样，两组的比较就失去了意义，而DC的并发症则凸显。虽说这一研究结果广受质疑，但缺乏支持DC改善预后的证据也是不争的事实^[1-2]。2016年9月NEJM发表了最新的一项关于去骨瓣减压术治疗创伤性颅内压增高的多中心RCT研究结果（RESCUEicp）^[3]，纳入408名创伤性脑损伤（CT有异常且已植入ICP监测装置）伴难治性颅内压增高（ICP>25mmHg持续存在1-12小时）病人，结果显示，DC可以降低难治性颅内高压伤后6个月的总死亡率（26.9%：48.9%），但植物生存(vegetative state,8.5%：2.1%）和重残(lower severe disability，21.9%：14.4%；upper severe disability，15.4%：8.0%）所占比例增高，而两组中残（moderate disability， 23.4%：19.7%）和恢复良好（good recovery，4.0%：6.9%）者所占总比例（27.4%：26.6%）无显著性差异。这项研究肯定了DC可以显著降低6个月死亡率（26.9%：48.9%）和12个月死亡率（30.4%：52%），尤其可显著降低伤后早期（NICU）死亡率（22.7%：48.5%）。但其对总体预后的影响仍然有限。作者将upper severe disability（independent at home）归入恢复良好，恢复良好（upper severe disability+ moderatedisability+ good recovery）者所占比例为42.8%，优于对照组（34.6%）。然而，若将回归社会（independent at home andoutside home）作为恢复良好的标准，即EGOS5-8，则恢复良好率（moderate disability+ goodrecovery）为27.4%，与对照组（26.6%）相差不多。这一研究在设计上也有问题，比如，对照组中有37.2%的病例也接受了DC，DC组却有7.4%的病例未接受DC，这无疑降低了两组的可比性。与DECRA相比，RESCUEicp将难治性颅内高压的诊断标准定为25mmHg且持续1-12小时，更加合理谨慎。但在其他入选条件的设定上，RESCUEicp比DECRA更加复杂，比如，DECRA的研究对象仅限于重型颅脑创伤（GCS3-8分或Marshall III级），DC均采用双侧额颞顶部去骨瓣减压术，且将已因明显占位性病灶接受手术治疗者剔除；而RESCUEicp却未对颅脑创伤的严重程度做出界定，也没有对GCS总分的分布情况做出说明，且将伤后早期已经接受颅内血肿清除术（骨瓣复位）的患者也纳入研究对象，DC组和对照组分别有12.9%和15.3%的病例已经接受颅内血肿清除术，DC组的手术方式也并非一种（双额63%，单侧37%），这就使得研究对象的构成更加复杂，无形中增加了影响评价结果的因素。RESCUEicp与DECRA还有一个共同的问题，就是研究对象（病人）的选择。两项研究均选择了已经植入ICP监测装置的病人，根据ICP值决定DC。虽然RESCUEicp设定的ICP标准（25mmHg）比DECRA（20mmHg）更加谨慎，但是，莫忘了，DC是一种紧急抢救性措施，在临床实际工作中，我们更多面对的是需要紧急开颅手术（包括DC）救治的伤员。那些容许先行ICP监测装置植入、再根据ICP变化决定施行DC的病人能否充分代表需要（或曰适合）DC的人群？换言之，这两项研究是否将最迫切需要（也最适合）DC的病人群体遗漏（排除）？这其实又涉及到DC的适应证。遗憾的是，RESCUEicp与DECRA均在DC适应证（病人的选择）上未能给出令人信服的说明。因此，基于试验设计上的问题（其严格程度尚不及DECRA），我并不认为RESCUEicp所得到的结果就比DECRA更有价值。

可是，DC在重型颅脑创伤救治中的作用有目共睹，为什么无法在临床试验中显现呢？临床效果是无法否认的，哪怕只是个案。这大概就要求我们得考虑研究方法的问题了。RCT的确是评价临床疗效的好方法，但由于颅脑创伤的突发性和复杂性，再加上法律、伦理等因素，符合循证医学理论要求的严格的RCT恐怕可望而不可即。既然如此，我们是不是应该重新思考一下我们的评价标准和方法呢？比如，何为最佳证据？

就DC而言，目前的争议焦点在于DC能否改善预后，而非能否降低ICP。以颅内压监测所取得的ICP值作为指导是否合理？是否应该更多地考虑患者的临床表现（比如意识障碍程度、瞳孔变化）以及影像学表现（如中线移位程度、脑肿胀程度）在DC决策中的指导意义？

参考文献

1 CooperDJ, Rosenfeld JV, Murray L, et al; DECRA Trial Investigators; Australian andNew Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Decompressive craniectomyin diffuse traumatic brain injury. N Engl J Med，2011，364（16）：1493-1502

2 BarthélemyEJ, Melis M, Gordon E, et al. Decompressive Craniectomy for Severe TraumaticBrain Injury: A Systematic Review. World Neurosurg. 2016，88：411-420

3 HutchinsonPJ, Kolias AG, Timofeev IS, et al; RESCUEicp Trial Collaborators. Trial ofDecompressive Craniectomy for Traumatic Intracranial Hypertension. N Engl J Med,2016, 375（12）：1119-1130