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老年人良性前列腺增生症/下尿路症状药物治疗共识

已有 3947 次阅读 2017-6-14 08:21 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述| 老年人, style, color, 前列腺

老年人良性前列腺增生症/下尿路症状药物治疗共识

BPH／LUTS的治疗方式包括等待观察、药物治疗和手术治疗。对于轻度LUTS(IPSS≤7分)或中度以上LUTS(IPSS；≥8分)，但生活质量尚未受到明显影响的患者可采取等待观察。对于中一重度BPH／LUTS尚未出现相关并发症的患者可进行药物治疗。而中一重度BPH／LUTS已明显影响患者生活质量，尤其是药物治疗效果不佳或拒绝接受药物治疗的患者，或出现BPH／LUTS导致的相关并发症时，建议采用手术治疗。本共识主要探讨BPH／LUTS的药物治疗。老年BPH／LUTS患者药物治疗的短期目标是缓解LUTS，长期目标是延缓疾病的临床进展，预防并发症的发生，总体目标是减少药物治疗不良反应的同时保持患者较高的生活质量。

a1受体阻滞剂
一、作用机制
a1受体阻滞剂通过抑制位于前列腺和膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺素能受体，减轻前列腺张力和膀胱出口动力学梗阻，达到减轻患者症状目的。a1受体包括alA、alB和alD三种亚型：在前列腺及尿道部分以a1A为主，阻滞a1A受体可改善排尿期症状并提高尿流率；在膀胱逼尿肌中以a1D为主，阻滞a1D受体可改善储尿期症状。
二、常用药物
对尿路有选择性的a1受体阻滞剂为常用药物，包括选择性a1受体阻滞剂(多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪)和高选择性a1受体阻滞剂(坦索罗辛a1A>a1D>a1B，赛洛多辛C[1A>a1D>alB)[4]。目前，临床中治疗BPH／LUTS的主要药物为a1受体阻滞剂，患者在服用合适剂量的不同种类a1受体阻滞剂后，均可取得类似的临床疗效[5]。
三、疗效
一项Meta分析结果显示，与安慰剂比较，各种a1受体阻滞剂能显著改善患者的症状，使症状评分平均改善30％～40％、Qmax提高16％～25％。a1受体阻滞剂的优势在于，治疗后数小时至数天即可改善症状，且不影响前列腺体积和血清PSA水平，但采用IPSS评估症状改善应在用药4～6周后进行[7|。MTOPS和CombAT研究结果证实，单独使用a1受体阻滞剂具有长期稳定的疗效。a1受体阻滞剂不影响前列腺体积和PSA水平，不能减少急性尿潴留的发生。但急性尿潴留BPH患者接受a1受体阻滞剂治疗后成功拔除导尿管的机会高于安慰剂治疗。年龄不影响a1受体阻滞剂的疗效。在短期(1年内)的研究中，BPH患者的基线前列腺体积不影响a1受体阻滞剂的疗效。
四、耐受性和安全性
a1受体亚型的选择性和药代动力学等因素影响药物的不良反应发生率；分布在血管的a1B亚型，是a1受体阻滞剂药物治疗不良反应的中介物。常见不良反应包括头晕、头痛、乏力、困倦、体位性低血压、异常射精等。体位性低血压更容易发生在老年、合并心血管疾病或同时服用血管活性药物的患者中。服用a1受体阻滞剂的患者接受白内障手术时可能出现虹膜松弛综合征。因此建议在白内障手术前停用a1受体阻滞剂，但是术前多久停药尚无明确标准。
五、应用建议
推荐使用a1受体阻滞剂治疗BPH／LUTS，适用于有中一重度LUTS患者。目前主要应用的药物如下。
(一)选择性a1受体阻滞剂
1．多沙唑嗪：剂型分为缓释片和普通片。普通片，起始剂量1次／d，1 mg睡前口服，1～2周后根据临床反应和耐受情况调整剂量，维持量1～8mg，1次／d；缓释片，1次／d，4 mg口服，缓释剂型较普通剂型的体位性低血压等不良事件发生率低30％。常用剂量可用于肾功能不全的患者和老年患者。
2．特拉唑嗪：初始剂量1次／d，1 mg口服，睡前服用，根据患者反应调整给药剂量；常用维持剂量为1次／d，5～10 mg口服。肾功能损伤患者无需改变推荐剂量。
3．阿夫唑嗪：每次2．5 mg，3次／d。老年患者(>65岁)起始量应早、晚各2．5 mg，最多可增至10．0 mg／d。对肾功能不全的患者，起始量应2．5rag／次，2次／d。随后根据临床反应调整剂量。对轻度和中度肝功能不全的患者，起始量应1次／d，每次2．5 mg。
(二)高选择性a1受体阻滞剂：具有良好的心血管安全性，对血压影响相对较小，出现低血压相关不良反应的风险较低。
1．坦索罗辛：0．2～o．4 mg，1次／d口服。目前除了坦索罗辛胶囊，国内还新上市了坦索罗辛口崩缓释片，该剂型无需用水送服，推荐剂量为O．2～O．4 mg，1次／d。在肾功能不全和重度肝功能障碍患者中慎重使用。
2．赛洛多辛：每次4 mg，2次／d，早、晚餐后口服。可根据症状酌情减量。重度肾功能损害患者(肌酐清除率<30 ml／min)禁用；中度肾功能损害及重度肝功能损害患者慎用。
六、老年患者应用注意事项
(一)体位性低血压(直立性低血压)体位性低血压是老年人应用a1受体阻滞剂的药物不良反应。衰弱老人慎用。已有体住性低血压或血压过低的老年人应禁用a1受体阻滞剂。a1受体阻滞剂与其他降压药物合用，降压作用增强，需要调整剂量，进行个体化治疗。体位性低血压的防治方法：(1)小剂量开始，缓慢增加剂量，停药后需重新用药的患者亦需从小剂量开始；(2)开始用药和增加药物剂量时应避免突然改变体位，且不宜从事危险性作业(如驾驶、机械操作等)；(3)用药期间建议监测立卧位血压，尤其衰弱的老年人；(4)用药期间如出现体位性低血压，应立即减量、停药或更换药物。轻者平卧位、头低位，补充液体，多数能缓解。重症者需用活性炭洗胃和使用缩血管药物。
(二)神经系统不良反应
1．帕金森或帕金森叠加综合征、脑干卒中、脊髓病变的老年患者均存在自主神经功能障碍，体位性低血压是其重要临床症状，a1受体阻滞剂可能会加重低血压，应慎用。
2．血流动力学障碍引起的缺血性脑卒中及脑卒中急性期患者，非选择性a1受体阻滞剂可加剧脑血流低灌注的发生，导致脑梗死加重，此类患者用药应先评估或咨询神经专科医生并分阶段、有计划、个体化地进行治疗。
(三)虹膜松弛综合征(intraoperative floppyiris syndrome，IFIS)
2005年首次报道了白内障手术相关并发症——IFIS[11]，国外报道IFIS的发病率为1．10～2．96％，其使白内障手术的风险提高[11-12]；服用al受体阻滞剂与发生虹膜松弛综合征有关，在a1受体阻滞剂服用患者中IFIS的发生比例达20～63％[11，13]。建议在白内障手术前咨询眼科专科医师。

5a还原酶抑制剂
一、作用机制
5a还原酶抑制剂通过抑制体内睾酮向双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)的转变，进而降低前列腺内DHT的含量，达到缩小前列腺体积、改善LUTS的治疗目的。5a还原酶有两类同工酶：I型5a一还原酶：主要分布在前列腺以外的组织中(如皮肤或肝脏)；Ⅱ型5a一还原酶：前列腺内的主要5a一还原酶类型，起主要作用。
二、常用药物
非那雄胺抑制Ⅱ型5a一还原酶，而度他雄胺可抑制I型和Ⅱ型5a一还原酶(双重阻滞剂)。非那雄胺可降低血清DHT水平70％，度他雄胺可降低血清DHT水平95％，二者对于前列腺内的DHT水平的降低幅度为85％～90％。
三、疗效
目前的研究结果显示，非那雄胺和度他雄胺在临床疗效方面相似。治疗2～4年后，5a还原酶抑制剂使BPH／LUTS患者的LUTS缓解(IPSS评分变化)约15％～30％，前列腺体积缩小约18％～28％，Qmax提高约1．5～2．0 ml／s。5a还原酶抑制剂的优势在于，长期服用能够降低BPH／LUTS患者发生急性尿潴留和需要手术治疗的风险，延缓疾病进展。5a还原酶抑制剂对前列腺体积较大和(或)血清PSA水平较高的患者治疗效果更好[17]。5q还原酶抑制剂的起效时间相对较慢，随机对照试验的结果显示，使用6～12个月后获得最大疗效，其长期疗效已得到证实。
四、耐受性和安全性
5a还原酶抑制剂常见的不良反应包括勃起功能障碍、射精异常、性欲低下，其他不良反应包括男性乳房女性化、乳腺痛和皮疹等。研究结果证实，度他雄胺导致的性功能相关不良反应和乳房疼痛并发症发生率明显高于非那雄胺。
五、应用建议
5a还原酶抑制剂适用于前列腺较大和(或)PSA水平升高的中重度、进展风险高的BPH／LUTS患者。对于具有BPH／LUTS高临床进展风险的患者，5a还原酶抑制剂可用于延缓BPH／LUTS的临床进展，有研究结果表明，5a还原酶抑制剂每增加使用30 d，急性尿潴留和手术风险可降低14％和11％。5a还原酶抑制荆能降低血清PSA的水平，服用6个月以上可使PSA水平减低50％左右[21|。对于应用5a还原酶抑制剂的患者进行PSA筛查时应考虑药物对于PSA的影响，因此在前列腺癌筛查中需要注意5a还原酶抑制剂产生的影响。目前主要应用的药物：(1)非那雄胺：每次5mg，1次／d；(2)度他雄胺：每次0．5 mg，1次／d。两种药物老年患者和肾功能不全患者无需调整剂量。
六、老年患者应用注意事项
最常见的不良反应包括勃起功能障碍、射精异常、性欲低下等。1％～2％的患者发生男性乳房发育和乳房、乳头触痛。

M受体拮抗剂
一、作用机制
M受体拮抗荆通过选择性作用于膀胱，阻断乙酰胆碱与介导逼尿肌收缩的M受体结合，抑制逼尿肌不自主收缩，从而改善膀胱储尿功能。目前，已知人体有5种M受体亚型(M1一M5)，其中M2和M3受体亚型主要在逼尿肌表达，尽管其中M3受体在膀胱中仅约占20％，但其是目前已知唯一直接参与膀胱收缩的重要受体。因此，M受体拮抗剂对M3受体的选择性作用尤为重要。
二、常用药物
M受体拮抗剂分为非选择性和选择性两种。其中非选择性M受体拮抗荆主要包括托特罗定、奥昔布宁；选择性M3受体拮抗剂主要是索利那新。目前，在国内常用的M受体拮抗剂主要有托特罗定和索利那新。
三、疗效
BPH／LUTS患者以尿急、尿频等储尿期症状为主时，M受体拮抗剂可以单独应用；在治疗过程中，由于存在可能出现急性尿潴留的风险，应严密随访残余尿量的变化。一项用于男性膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)患者治疗的临床研究结果表明，M受体桔抗剂能显著改善患者的尿急、尿失禁次数和排尿次数等。索利那新等M受体拮抗剂长期治疗可持续改善患者OAB症状，耐受性良好。
四、耐受性与安全性
M受体桔抗剂应用的不良反应包括口干、头晕、便秘、排尿困难和视物模糊等，多发生在用药2周内和年龄>66岁的患者。我们推荐对于急性尿潴留高风险患者[残余尿量>50 ml和(或)Qmax<10 ml／s]M受体拮抗剂应慎重应用；逼尿肌收缩无力时禁用。尿潴留、胃潴留、窄角性青光眼及对M受体拮抗剂过敏者禁用。
五、应用建议
BPH／LUTS患者如果无明显的梗阻症状，而且以储尿期症状为主，残余尿量无明显增加时，M受体拮抗剂可单独应用。建议从小剂量开始(如索利那新5 mg／d或托特罗定2 mg／d)；根据疗效和不良反应的发生情况决定增加或减少药物剂量，根据监测残余尿量或Qmax防止急性尿潴留的发生。目前主要应用的药物：(1)索利那新：长效片剂，5～10 mg，1次／d；(2)托特罗定：缓释剂型，4mg，1次／d。
六、老年患者应用注意事项
(一)口干、便秘、头痛与视力模糊：是常见的M受体拮抗剂的不良反应。由于阻断了唾液腺的M受体，12干最常见。不同M受体拮抗剂的口干发生率不同：托特罗定速释片8％～50％，托特罗定缓释片7％～34％，索利那新8％～30％[24]。(二)心率加快和认知障碍：心血管系统和中枢神经系统的不良事件最为严重。对于心脏M2受体拮抗可引起心率加快、QT间期延长并导致室性心动过速。大脑中的M1受体在认知方面发挥重要作用。M受体拮抗剂对中枢神经系统的影响表现为认知障碍、头痛等。(三)尿潴留的发生风险：对逼尿肌功能受损的老年患者慎用M受体拮抗剂，对于急性尿潴留高风险患者(残余尿量>50 m1和(或)Qmax<10ml／s)M受体拮抗剂应慎重应用。

植物制剂
植物制剂适用于BPH及相关LUTS的治疗，但是植物制剂的作用机制复杂，难以判断具体成分生物活性和疗效的相关性。以循证医学证据为基础的大规模随机对照的临床研究对进一步推动植物制剂在BPH治疗中的临床应用有着积极的意义。

去氨加压素
合成的精氨酸一加压素类似物仅用于受夜间多尿(即频率一尿量表记录的夜间尿量／24 h尿量>33％)所致的夜尿症困扰的患者。去氨加压素能减少夜间尿量，延长夜间的首次排尿时间，从而增加患者的睡眠时间。推荐去氨加压素用于因夜间多尿所致夜尿的治疗，1次／d，睡前服用。服用去氨加压素前至少1 h内和服药后8 h应避免饮水。由于去氨加压素能降低血清钠离子浓度，尤其是年龄>65岁的患者，因此在开始治疗后第3、7和30天应监测患者的血清钠离子浓度；如果钠离子浓度稳定，应间隔3～6个月监测1次[28I。心功能不全患者禁用。

中药
目前应用于BPH临床治疗的中药种类较多，有一定的临床疗效，具体请参照中医或中西医结合学会的推荐意见开展治疗。

新进展
一、磷酸二酯酶一5(Phosphodiesterase types inhibitor，PDE-5)抑制剂
PDE一5抑制剂通过选择性抑制PDE-5活性，抑制环磷酸鸟苷的降解和失活，产生环磷酸鸟苷蓄积作用，进而舒张逼尿肌、前列腺和尿道平滑肌。一氧化氮和PDEs可能改变脊髓的反射通路及尿道、前列腺或膀胱中的神经传导。此外，长期使用PDE一5Is可能会增加下尿路的血流灌注和氧合。但在国内PDE一5抑制剂目前尚无BPH／LUTS治疗适应证，本共识暂不推荐使用。
二、β3肾上腺素受体激动剂
β3受体是逼尿肌平滑肌细胞表达的主要β受体，β3肾上腺素受体激动剂刺激这一受体能诱导逼尿肌松弛，从而改善膀胱储尿功能。米拉贝隆是首个目前国际上获得批准用于成人0AB治疗的β3受体激动剂，其可改善患者的OAB症状，包括尿频、急迫性尿失禁和尿急症状。该药目前已完成在国内的Ⅲ期临床，预计将在中国2017年上市。

联合治疗
一、a1受体阻滞剂和5a还原酶抑制剂(一)作用机制：a1受体阻滞剂和5a还原酶抑制剂联合治疗的目标是联合两种药物的不同效应以产生协同作用，从而改善症状，预防疾病进展。(二)常用药物：常用选择包括一种a1受体阻滞剂和一种5a还原酶抑制剂。(三)疗效：a1受体阻滞剂与5a还原酶抑制剂长期(1年以上)联合治疗的前瞻性随机对照研究(MTOPS研究和CombAT研究等)证实了联合治疗在降低前列腺增生临床进展风险方面优于任何一种单独药物治疗，在LUTS和Qmax的改善方面有更好的疗效，而且与a1-受体阻滞剂单独治疗相比较，联合治疗可降低患者急性尿潴留或BPH需要接受手术治疗的风险。早期联合治疗较延迟联合治疗更能降低患者BPH进展风险。在缩小前列腺体积方面，联合治疗与单用5a还原酶抑制剂效果相似。(四)耐受性和安全性：联合治疗时患者可能面临a1受体阻滞剂和5a还原酶抑制剂所产生的不良反应，总的不良反应发生率高于单独药物治疗。(五)应用建议：a1受体阻滞剂联合5a还原酶抑制剂治疗适用于有中一重度LUTS并且有BPH进展风险患者的长期治疗。采用联合治疗前应充分考虑具体患者BPH临床进展的危险性、患者的意愿、经济状况、联合治疗带来的费用增长及不良反应等。(六)老年患者应用注意事项：两药合用无药物相互作用，注意事项参见前述药物。
二、a1受体阻滞剂和M受体拮抗剂联合应用
(一)作用机制：a。受体阻滞剂与M受体拮抗剂同时拮抗下尿路的a，肾上腺素能受体和胆碱能受体(主要是M3受体)，从而使两种药物的效果达到协同作用。
(二)常用药物：常用选择包括1种a。受体阻滞剂和1种M受体拮抗剂。
(三)疗效：0t1-受体阻滞剂治疗BPH患者LUTS症状4～6周时，如果储尿期症状改善不明显，加用M受体拮抗剂能够显著改善尿急、尿频、夜尿等症状。目前多数研究中联合治疗疗程为4～12周。有研究结果显示，a1受体阻滞剂与M受体拮抗剂联合治疗的疗效优于a。一受体阻滞剂单独应用。
(四)耐受性和安全性：a1受体阻滞剂与M受体拮抗剂联合治疗时，可能出现两类药物各自的不良反应，但是不会导致有临床意义的残余尿量增加(6～24 m1)，影响Qmax不明显。对于既往有急性尿潴留病史，或急性尿潴留高风险患者(残余尿量>50 ml和(或)Omax<10 ml／s)的BPH／LUTS患者，M受体拮抗剂应谨慎联合使用。
(五)应用建议：针对储尿期症状与排尿期症状共存的男性患者，a1受体阻滞剂与M受体拮抗荆进行联合治疗的方案有两种。
1．先用a1受体阻滞剂单药治疗4～6周，若储尿期症状改善不佳，再加用M受体拮抗剂，据疗效和不良反应的情况决定增加或减少药物剂量，监测残余尿量或Qmax，防止急性尿潴留的发生。
2．采用a1受体阻滞剂与M受体拮抗剂同期联合治疗，根据疗效和不良反应的发生情况决定增加或减少药物剂量，监测残余尿量或Omax；在存在明显B00的患者中慎用此方案。
(六)老年患者应用注意事项：两药合用无药物相互作用，注意事项参见前述药物。