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scKNIFE：应用知识图谱进行多任务单细胞分析

已有 393 次阅读 2026-11-7 19:32 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

scKNIFE：应用知识图谱进行多任务单细胞分析

单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）能够解析肿瘤的细胞异质性。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，上皮细胞、间质细胞和免疫细胞的数量在不同患者间存在差异，并且在治疗过程中也会发生变化。治疗还可以选择或重编程与耐药性和复发相关的细胞状态。解读这些变化需要能够保留细胞水平变异并将其与生物学功能和临床背景联系起来的方法。

大多数单细胞工作流程分别分析表达程序、代谢和细胞通讯。基因集和潜在因子方法（包括 Spectra、expiMap 和 Slalom）将表达组织成可解释的程序。代谢方法推断反应或任务层面的活性，而通讯方法则将配体-受体表达与精心整理的相互作用资源相结合。由于这些分析产生不同的输出，因此必须在模型拟合之后才能构建细胞身份、代谢、信号传导和其他生物过程之间的关系。

异构生物知识图谱可以在拟合之前，通过将基因与反应、代谢物、通路、本体术语、细胞状态注释和信号实体关联起来，对这些关系进行编码。然后，图正则化可以让表达支持的节点向学习到的表示中的连接实体传递信息。这种传播是一种模型推导的推断，而非因果调控、物理相互作用或代谢通量的直接证据。

非负矩阵分解 (NMF) 将每个细胞表示为部分重叠程序的加性组合。图正则化 NMF 鼓励连通实体具有相关的潜在载荷。将此方法应用于异构图需要将测量的基因映射到图节点，并将节点载荷与细胞水平的因子使用区分开来。此外，还需要将表达相关的活性与通过图连接推断的得分区分开来。

Mathew等人开发了 scKNIFE（基于知识图谱的非负矩阵分解，用于推断功能实体，图1，https://github.com/bernadettem03/scKNIFE），旨在学习细胞表征和图关联的生物活动，并将它们整合到一个共同的因子分解中。该模型将基因表达近似为 X ≈ R_gWH，其中R_g将测量的基因映射到图节点，W 包含基因和功能实体的载荷，H 描述因子在细胞间的使用情况。表达重建将模型锚定到测量的转录水平，而图正则化则连接了各个实体的载荷。乘积 WH 提供了同一潜在表征中基因、反应、代谢物、通路和信号实体的细胞分辨得分。这种构建方式使得我们能够通过表达支持的组成部分及其与更广泛生物功能的联系来研究细胞程序。该图整合了关于代谢、信号传导、功能注释和细胞身份的精选资源。

图1 知识引导因子分解和 scKNIFE 图。(a) scKNIFE 模型概述。基因-细胞表达矩阵 X 由 R_gWH 近似表示，其中 R_g 将测量的基因映射到图节点，W 包含潜在因子的图节点载荷，H 包含跨细胞的因子使用情况。(b) 异构知识图谱的示意图，整合了基因、代谢反应和任务、代谢物、生物学注释和信号实体。颜色区分知识来源或注释类别。(c) 用于内部分析的扩展图的大小：39,247 个节点和 336,225 条边。 (d) 节点组成：14,665 个基因、12,666 个反应、6,036 个 GO 条目、4,130 个代谢物、1,157 个 CellChat 实体、218 个代谢任务、147 个通路、95 个细胞类型注释、83 个细胞状态注释和 50 个 Hallmark 基因集。图 c 和 d 描述了扩展的内部图；外部基准图包含 22,951 个节点和 216,079 条边。经整理的细胞身份节点编码了先验知识，而观察到的单个细胞身份标签并非因子分解目标。图实体和拟合因子描述了模型架构和知识覆盖范围。图 c 和图 d 报告了图的数量

作者们使用四个外部乳腺癌数据集和 Tahoe 药物扰动数据库对 scKNIFE 进行了评估。这些分析将其代表性和活性评分与现有方法进行了比较，并考察了与治疗相关的代谢模式。随后，作者们分析了来自 7 名三阴性乳腺癌（TNBC）患者的 15 个单细胞样本，以及配对的活检和手术组织代谢组学数据。这一纵向图谱能够研究上皮细胞程序、区室特异性代谢活性、一名患者的复发样本以及候选配体-受体通讯。

参考文献

[1] Bernadette Mathew, Akash Maity, Ritwik Ganguly, Abhishek Halder, Justin Thomas Sabu, Neha Gupta, Sreeram Chandra Murthy Peela, Swarnava Samantha, Stuti Kumari, Nilabja Bhattacharjee, Shalaka Joshi, Sudeep Gupta, Gaurav Ahuja, Mohammed Farooq, Ralf Herwig, Martin Vingron, Angshul Majumdar, Syed Hasan, Debarka Sengupta. A knowledge graph-guided framework for multitask single-cell analysis. bioRxiv 2026.04.25.720773; doi: https://doi.org/10.64898/2026.04.25.720773

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC