面对2009年的墨西哥甲型H1N1流感大流行，我们不仅会产生以下疑问：甲流为什么会在2009年出现？为什么会在墨西哥出现？哪些因素导致了甲流的出现？我们怎样才能够提前预测未来的新发病毒传染病？为了理解这些复杂的问题，我们将需要考虑在对新发病毒传染病感兴趣的生物医学科学家、包括经济学家和人类学家在内的社会科学家和对环境感兴趣的地球和天文科学家之间建立新的跨学科对话和合作。由于目前的纯医学和唯病毒研究无法彻底解决类似甲流等新发病毒性传染病的起源问题，所以为了找到这些导致新发病毒传染病发生的奇怪的“新常态”或新的因素，我们将需要抛弃我们的学术孤岛（academicsilos），即学术上相互隔离，不进行合作和沟通）和舒适地带，与新领域的科学家们合作，以便提高今后传染病预防控制工作的预见性和主动性。在这里，我们有必要重新审视大流行的太阳黑子学说，因为这一学说很可能是正确的，需要引起公共卫生专家的足够的重视。

流感大流行太阳黑子学说的科学解释

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中国科学院流感研究与预警中心应考虑将太阳黑子和宇宙射线监测纳入预警系统

中国科学院流感研究与预警中心是由中国科学院批准的非法人创新单元，于2014年12月在中国科学院微生物研究所成立。其宗旨是成为我国基础研究与流感一线防控体系相结合的权威性机构，着力解决我国新发、突发流感疫情的基础性、机理性、前沿性等重大科学问题，为国家应对不断发生的严重流行性病毒感染疾病提供理论基础和技术支撑。但是目前包括中国在内的科学界对流感大流行的起源和发生机制仍然缺乏足够的认识，因此无法做到准确的预测预警,正因为如此，建立跨学科对话和开展交叉学科研究非常重要！

世界卫生组织认为，流感大流行属于不可预测，但又重复发生的事件，可对世界范围内的卫生、经济和社会造成影响。当关键因素出现交集时，就会发生流感大流行，即流感病毒的出现伴随着可持续的人间传播力，且大部分人对这种病毒具有较低或不具有免疫力。在当今相互联系的世界中，局部流行有可能迅速发展成为大流行，使我们几乎没有时间对公共卫生方应对做出准备，来遏制疾病的传播。根据世卫组织规定，流感大流行警告共有六大级别：一级：流感病毒在动物间传播，但未出现人感染的病例。二级：流感病毒在动物间传播，这类病毒曾造成人类感染，因此，被视为流感流行的潜在威胁。三级：流感病毒在动物间或人与动物间传播，这类病毒已造成零星或者局部范围的人感染病例，但未出现人际间传播的情况。四级：流感病毒在人际间传播并引发持续性疫情。在这一级别下，流感蔓延风险较上一级别“显著增加”。五级：同一类型流感病毒在同一地区（比如北美洲）至少两个国家人际间传播，并造成持续性疫情。尽管大多数国家在这一级别下仍不会受到显著影响，但五级警告意味着大规模流感疫情正在逼近，应对疫情采取措施的时间已经不多。六级：同一类型流感病毒的人际间传播发生在两个或者两个以上地区。这一级别意味着全球性疫情正在蔓延[1]。

世界卫生组织的预警方案只是针对动物流感病毒而设定的，该预警方案有一定的局限性。目前医学界由于搞不清楚哪些是导致流感大流行的因素，所以只能根据流感病毒的变异情况发布预警，而这种预警方式实际上在真正应对大流行时起到的作用有限，因为这种预警方式只是关注在动物和人际间传播情况，对大流行发生的先兆只是根据病毒流行的趋势，实际上只是一种疾病流行状态的一种告示，不是真正的预警。而实际上先兆往往是决定大流行发生的因素，当这种决定因素即将出现时，大流行往往就会发生，而在这之前我们早已提前预知并有条不紊的做好了应急准备和应对方案才是真正的预警。

目前，流感大流行发生的原因和预测预警仍然是一个全球性的难题，但是已经取得了长足的进步。最新研究表明，流感大流行的发生可能与包括太阳黑子活动在内的宇宙空间环境变化有关，太阳黑子活动高峰期与世界流感大流行有很好的对应关系[2, 3]。20世纪发生的几次流感大流行(1946-1947,1957,1968)基本都间隔在11年左右,这与太阳黑子平均11年的活动周期基本吻合,提示太阳黑子活动周期可能对流感大流行的发生有一定影响。曲江文等采用Logistic回归研究太阳黑子活动与流感大流行以及新发病毒性传染病之间的关系时发现太阳黑子极值年或前、后一年是流感大流行和新发病毒性传染病发生的重要的危险因素，比值比OR分别为3.85和5.60，并从太阳黑子活动影响病毒基因变异、动物迁徙以及气候变化等角度科学的分析了为什么太阳黑子活动可以影响流感大流行和新发病毒性传染病的发生，为阐明流感大流行和新发病毒传染病的起源和预测预警提供了科学的依据[4，5]。虞震东等发现新星暴发和宇宙线大的地面增强事件与流感流行有着重要的关系，认为这种流感大流行都是由宇宙线环境大的增强引起的，从而提出了科学预警流感大流行的对策，即立即加强对宇宙线环境的监测[6]。哥伦比亚大学和哈佛大学的研究人员发现拉尼娜现象造成的气候异常同全球大范围的流感暴发之间有一定的对应关系。过去四次流感的全球性暴发大流行都发生在拉尼娜现象之后，他们分析了20世纪4次流感大流行出现前一年赤道太平洋地区秋冬两季的海洋温度记录后发现，这些年份赤道太平洋地区的海水表面温度均低于正常年份。研究人员认为拉尼娜现象可以改变人类流感病毒的主要宿主—候鸟的迁徙模式，影响它们在迁徙途中的健康和种群混合，进而影响到彼此间的基因交换，导致某些更危险的流感新毒株出现。此外，拉尼娜现象还会导致候鸟与猪等家畜接触，2009年流感大流行一大原因即为禽流感病毒与猪流感病毒发生了基因交换，形成更危险的毒株[7]。并且从1580年开始的八次确定的流感大流行都发生在中等到强烈的厄尔尼诺事件之后[8]。

近些年来，也有众多通过症状监测开展流感暴发的研究。如果互联网上关于某种传染病的搜索结果在短期内激增，这可能准确预示着此种疾病将会暴发。例如，在流感暴发季节，人们会通过Google等搜索引擎了解流感的暴发情况以及应对流感的一些措施，那么在这段时间内某些与流感的关键词，如流感、勤洗手、带口罩、流感疫苗等会高频率出现。同样地，在流感暴发季节，人们也会通过twitter等聊天工具反映用户本人、朋友是否感染流感，或者与流感相关的信息等。因此，利用Google/twitter等工具抓取与流感相关的关键词，通过分析这些关键词的频率可以准确地判断流感在哪里扩散。美国科学家将2004-2009年查询所得的不同国家和地区的流感估算结果与官方的流感监测数据进行对比，发现 Google流感搜索引擎查询所得到的估测结果与历史流感疫情非常接近, 并且可以赶在政府和流行病学专家之前两个星期提前预测到流感暴发的出现［9］。Jiwei L等通对Twitter数据流加以过滤，留取与流感相关的信息，并为这些信息加上地理位置标签，以显示相关流感Twitter信息来自哪里，以及这些信息在一定时间段内的变化情况，他们统计了2008年6月到2010年6月约100万用户发布的360万条同流感相关的Twitter信息，研究显示Twitter的流感信息同美国疾病预防控制中心提供的流感暴发数据之间呈高度正相关性，能够成功推断出哪些地区出现了流感暴发的初期症状，进而提前预测到某个地区流感即将到来［10］。虽然应用数字化监测手段能比传统监测方法能够提前预测到传染病的暴发,但是它并不能取代传统监测系统，而只能作为疾病监测预警手段的一种补充。在病毒学研究方面，目前认为流行大流行出现有三个原因：一是禽流感病毒与人流感病毒发生重配导致一种新的亚型流感病毒的产生；二是禽流感病毒直接突变最后导致流感大流行；三是消失很久的旧的流感病毒重新在人群中流行[11]。曾光认为发生全球流感大流行要有四个前提条件: 第一、病毒变异产生了新的亚型或者流行过的病毒亚型对人类的威胁重新出现；第二、人类普遍易感；第三、病毒能在人群中快速传播；第四、病毒对人类有强大的杀伤力，造成大量死亡[12]。

目前医学界由于搞不清楚哪些是导致流感大流行的因素，所以只能根据流感病毒的变异情况发布预警，而这种预警方式实际上在真正应对大流行时起到的作用有限，因为这种预警方式只是关注在动物和人际间传播情况，对大流行发生的先兆只是根据病毒流行的趋势，实际上只是一种疾病流行状态的一种告示，不是真正的预警。而实际上先兆往往是决定大流行发生的因素，当这种决定因素即将出现时，大流行往往就会发生，而在这之前我们早已提前预知并有条不紊的做好了应急准备和应对方案才是真正的预警。

我们认为，根据太阳黑子活动规律、宇宙射线资料、气象学监测、动物流感疫情以及配合目前的流感样病例监测在内的综合监测，在不久的将来可能成为流感大流行监测预警的一种趋势。今年正值西班牙流感大流行100周年，中国科学院流感研究与预警中心应考虑将太阳黑子和宇宙射线在内的射线综合监测纳入流感大流行监测范围，以便于早日建立中国自己独特的流感大流行预警系统。

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关注我们以英文论文的形式向世界发出了流感流行的预警

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为什么说2019年左右会发生一次新的流感大流行

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厄尔尼诺和宇宙射线将共同决定是否发生流感或寨卡病毒大流行

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流感大流行的历史及思考

王大燕 1* , 舒跃龙 2*

1. 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家流感中心, 世界卫生组织流感参比和研究合作中心, 北京 102206;

2. 中山大学公共卫生学院(深圳), 广州 510275

* 联系人, E-mail: wangdayan@ivdc.chinacdc.cn; shuylong@mail.sysu.edu.cn

Introduction

流感是由流感病毒引起的一种“古老”的急性呼吸道传染病, 自1933年科学家成功分离到流感病毒之后, 1937年流感疫苗研发成功[1], 并于1944年开始作为授权许可产品应用[2], 自20世纪60年代, 多种抗流感病毒药物也相继研发成功, 但迄今为止, 我们在流感防控上仍未取得重大突破, 流感仍然每年流行, 每年会导致全球10亿左右人感染、发病, 每年因为季节性流感感染而引起的呼吸道疾病导致多达65万人死亡, 这为我国做好药品与疫苗的研发、生产及储备等相关准备工作、应对可能发生的更为严重的疫情争取了宝贵时间, 争取了主动权.

1 是否可以避免流感大流行的发生?

导致流感大流行的毒株不是原来在人群中流行的病毒, 而是人群中流行的季节性流感病毒与动物流感病毒重配而来. 1918年的H1N1流感病毒由于目前的病原学数据有限, 存在一些争议, 有些科学家认为是H1N1禽流感病毒直接突破种属屏障所导致, 也有科学家认为该病毒很有可能是当时人群中流行的流感病毒与禽流感病毒重配而来. 后面发生的多次流感大流行病毒已有充分的病原学证据表明流感大流行病毒是由于人和动物流感病毒的重配所产生的. 1957年的大流行毒株其HA, NA以及PB1基因来自禽流感病毒, 1968年的大流行毒株其NA以及PB1基因来自禽流感病毒[6], 2009年的大流行毒株是人、禽和猪流感病毒三源重配而来[7,8]. 由于甲型流感病毒宿主范围广, 可以感染野禽、家禽、猪(Sus)、马(Equus caballus)以及人等多种动物, 因此从这种流感病毒的自然生态分布来看, 消灭流感病毒是不现实的, 流感大流行的发生也是不可避免的. 导致流感大流行的流感病毒最有可能经过跟人类接触比较密切的动物, 通过跨越种属屏障感染人, 一直以来, 主要关注的是禽流感和猪流感. 近年来研究表明, 犬群中流感病毒的多样性正在逐步增加, 从而也增加了对人群的威胁[9].

2 动物流感与流感大流行间的关联

1997年我国香港地区首次报道H5N1禽流感病毒导致18人感染6人死亡, 这次疫情敲响了流感大流行发生的警钟[10,11], 不过迄今为止, 感染过人的禽流感病毒包括H5N1, H5N6, H9N2, H10N8以及H7N9等都没有导致流感大流行. 但这并不意味着流感大流行不发生, 反而2009年一种没有被广泛关注的重配流感病毒在北美出现, 导致了一次新的流感大流行的发生[12]. 这也再次表明导致流感大流行发生的毒株是难以预测的, 所以我们不仅要关注禽流感病毒所导致的人的感染和死亡, 也要关注其他动物流感病毒所导致的人的感染事件, 每次发生的动物流感病毒跨种传播事件都要高度重视, 因为每次跨种传播都增加了发生流感大流行的概率, 这是由于在动物流感跨种属传播过程中, 病毒往往会发生对新的宿主的适应性突变. 例如, H7N9禽流感病毒的前体病毒首先发生了NA蛋白颈部69~73位氨基酸缺失, 这被认为是从水禽到陆禽的适应性突变[13]; 随后病毒HA蛋白发生的G186V和Q226L突变导致病毒能够同时结合人样(human-like)受体和禽样(avian-like)受体, 这种双受体结合特性使H7N9禽流感病毒比H5N1禽流感病毒更容易感染人[13,14]; 而H7N9禽流感病毒在感染人之后复制过程中, 其PB2蛋白会产生E627K或D701N突变, 这是哺乳动物适应性突变位点[13,15,16], 因此, H7N9禽流感病毒被认为是目前造成流感大流行风险最高的病毒. 当然, 因为H7N9禽流感病毒尚不具备持续人传人的能力, 所以目前尚不会造成流感大流行. 必须加强动物(包括野禽、家禽、猪、宠物狗等)中流感病毒的监测, 采取捕杀病死禽、疫苗接种、加强市场管理等多种措施[17], 以有效降低动物流感病毒感染人的风险.

3 如何早期发现流感大流行病毒?

目前尚无法阻止流感大流行病毒的发生, 同时也无法预测何种病毒会导致流感大流行, 因此有效的策略就是建立强大的流感监测网络, 实时追踪流感病毒的变异情况, 这样才有可能使我们能够早期发现流感大流行病毒. 回顾性的调查表明, 在2009年流感大流行发生之初, 墨西哥的首例病例发生时间为2009年2月24日, 在4月初墨西哥卫生部门发现不寻常的呼吸道传染病流行, 并且发现肺炎病例的急剧增加, 但是由于墨西哥没有建立强大的实验室检测网络, 因此不能及时地确定病原, 直到美国在加州发现相同感染病例之后才将二者联系起来, 4月13日确定了病原, 对于全球的疫情防控发挥了关键作用. 在此基础上全球很快研发成功检测试剂和疫苗, 为疫情的防控提供了有力的技术手段. 这再一次提醒我们建立一个强大的监测网络包括实验室网络和医院网络对于发现新发传染病的重要意义. 中国的流感监测网络自2000~2009年, 逐渐扩大至目前的规模, 覆盖所有的地市级和部分县级, 共有411家流感网络实验室和556家哨点医院(后因行政区划调整, 目前为407家网络实验室和554家哨点医院). 监测网络能力的不断提高, 有力地保障了我国流感/禽流感防控工作, 对我国流感和流感大流行的防控发挥了关键作用.

4 如何做好流感大流行疫苗准备工作?

疫苗在应对流感大流行中将发挥重要作用, 1957, 1968以及2009年流感大流行时均生产了流感大流行疫苗并进行了疫苗接种[2,18,19]. 在2009年流感大流行期间, 我国率先研制成功了甲流病毒裂解疫苗, 首次开展的大规模、前瞻性、纵向队列研究显示, 甲流疫苗的保护率可达到87.3%[20]. 甲流疫苗用于6个月以上儿童及成人, 上市后, 全国迅速启用了疫苗上市后安全性监测网络系统, 通过建立全球规模最大的甲流疫苗接种个案数据库(7000万个案), 证明了国产甲流疫苗具有较好的安全性, 不良反应发生率也不高于季节性流感疫苗, 且不会增加格林巴利综合征的发生风险, 为世界各国提供了大规模接种的安全性依据[21].

但是流感大流行疫苗的生产和使用面临很多挑战. 由于我们无法预测何种病毒将会导致流感大流行, 因此难以事先生产储备流感大流行疫苗, 一种可行的策略是事先做好具有潜在导致流感大流行病毒的疫苗株的构建以及相关试剂的准备工作, 其目的是通过不断构建和更新具有流感大流行潜力的疫苗株, 从而在流感大流行发生时能够快速获得疫苗株. 流感大流行疫苗面临的另外一个最大的挑战是目前的流感疫苗生产时间太长, 无法保障在疫情的流行初期就能用上疫苗. 2009年的疫苗大部分国家和地区都是在疫情流行高峰甚至疫情结束之后才开始实施疫苗接种, 使疫苗的防控作用大打折扣. 解决这一挑战的策略一方面应该建立新的流感疫苗生产体系, 如使用反向遗传技术快速制备疫苗株[22,23], 使用细胞生产体系生产疫苗等[23]; 另一方面要加快推进通用型疫苗的研发[24,25], 一旦通用型疫苗研发成功, 我们就可以事先生产疫苗, 充分做好流感大流行应对准备. 而每年季节性流感疫苗的生产能力, 对流感大流行时疫苗的生产速度和产量至关重要.

5 “围堵”策略在流感大流行应对中的作用如何?

世界卫生组织(World Health Organization, WHO)在2005年的《应对禽流感大流行的威胁——建议的战略行动》中首次提出了一种流感大流行的应对策略——围堵(containment). “围堵”是指在新型流感病毒具有人际传播能力之初, 在限定的地理范围内采取大规模预防性服药以及区域封锁、停学和停工等非药物性干预措施, 以预防大流行或延迟其在全球的传播. 曾经有观点认为如果能够早期发现流感大流行, 就可以通过抗流感病毒药物和其他非药物干预手段阻断一次流感大流行的发生, 而事实上“围堵”策略无法避免大流行的发生, 主要的原因包括: (ⅰ) 无论监测系统如何敏感, 都很难在第一时间准确发现全球第一起疫情或首发病例; 事实证明只有当疫情发生到一定规模时才会被监测到, 2009年美国在圣地亚哥病例中检测到一种新的流感病毒时, 美国多地已经有类似病例的报告[26]; (ⅱ) 由于流感病毒通过飞沫传播, 其传播速度之快往往使很多非药物干预措施失效, 特别是流感病毒会导致一定比例的无症状感染, 而且在潜伏期就具有传染性, 这些特点使得药物无法发挥有效的围堵作用. 因此, 在流感大流行发生时, 抗流感病毒药物主要在病例的临床救治方面发挥重要作用, 而不是用于疫情的围堵. 而非药物干预包括人群健康教育以及隔离等缓疫措施, 虽然不能阻止流感大流行病毒的传播, 但是可以缓解早期的疫情传播速度. 在2009年甲型H1N1流感大流行早期, 在疫情尚未扩散到我国之前, 我国紧急实施“外堵输入”的防控策略, 同时, 对口岸筛检和监测系统捕获到的所有确诊病例在定点医院隔离治疗, 对其密切接触者进行医学观察, 有效延缓了疫情在我国的扩散速度和流行强度. 监测结果表明, 早期“围堵”措施使我国疫情在国际疫情发展较快的前三个月一直维持在较低水平, 形成比较明显的“中国平台”特征(流感监测周报, 2009年第39周）， 这为我国做好药品与疫苗的研发、生产及储备等相关准备工作、应对可能发生的更为严重的疫情争取了宝贵时间, 争取了主动权.

6 总结

人类的历史就是一部同传染病作斗争的历史, 正是在一次又一次的斗争中人类对健康和安全的防护意识及对传染病的防控能力才逐步提高. 从1918年到2009年的流感大流行, 全球的流感应对能力得到了显著提高, 我国的流感应对能力也同样得到了显著的发展和提高, 2013年我们能在第一时间发现人感染H7N9禽流感病毒病例并迅速开展了病毒起源、致病性、传播力等研究就是一个证明[14,27,28]. 虽然全球对流感病毒开展了几十年的研究, 但对流感病毒的认识仍然很肤浅, 对其生态分布、进化变异规律、跨种传播机制、感染致病机制等仍然缺乏足够的了解, 对流感的流行和传播依然缺乏准确的预测手段. 因此只有一方面加强监测能力, 另一方面开展各种科学研究, 研发各种新型疫苗和药物, 实现流感的精准防控, 我们才能够做到更加从容、更加科学地应对下一次流感大流行.

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