纪念列文虎克发现细菌350年（6）

公元前3世纪，希腊名医、现代医学之父--希波克拉底曾说过：“所有疾病，始于肠道。”随着科学技术的发展，研究者们对肠道菌群与人类疾病相关性的研究越来越深入。研究发现肠道菌群与许多疾病密切相关，包括肥胖、代谢紊乱、炎症、癌症和抑郁症等，甚至有研究者宣称，保持肠道菌群的“年轻化”，有助于人类延年益寿。那么，问题来了，肠道菌群为什么会对人体有如此强大的影响力呢？

1.  肠道菌群的“前世今生”

1683年，荷兰人安东·列文虎克最先使用自己设计的单透镜显微镜证实了细菌的存在。可实际上，细菌在地球上存在时间，比人类的历史，要久远的多的多。目前，地球上发现最早的具有细胞结构生命，位于澳大利亚瓦拉翁纳群中的丝状细菌化石，年限为距今35亿年前。而最早的直立人，出现在距今约180万年前左右。如果把地球46亿年的历史浓缩为一天，细菌大概在凌晨4点左右出生，人类诞生于深夜23点58分左右。这不禁让人想到苏轼先生的“寄蜉蝣于天地，渺沧海之一粟。”

人们对于世界的认识，是有滞后性的。我们观察研究的，常常是已存在，但依靠既往理论无法解释清楚的事实。看到这里，会不会有一阵无力感扑面而来？可有时候，人类的智慧性就体现在里。我们并不是因为事物有应用价值才开始应用，而是在不断尝试中发现了它的应用价值，转而开始寻找它的客观规律，进而可以大批量复制，成为后来者从业的理论依据。尽管，细菌被人类观察到的时间只有300多年，但我们聪慧的祖先们对微生物的应用至少在距今9000多年前就开始了。考古学家们在我国贾湖遗址的陶器沉积物中发现了酒石酸成分，说明当时人们已经开始通过发酵酿造技术制作饮料，是目前世界上发现的最早与酒有关的实物资料。

随着显微技术、成像技术、测序技术等的不断发展，人类对微生物的研究经历了从生理、生化到分子层面的演进。人类对生命奥秘的探索越来越深入、越来越迫切，生命科学与其他科学的融合交叉也越来越密切，基因组学、蛋白质组学等研究逐步形成体系，把单个生命体作为一个复杂系统、把生态系统作为一个有机整体进行研究，已成为当今生命科学研究的主要特征，对微生物的研究也是如此。

“肠道性自体中毒是实现长寿的主要障碍”。诺贝尔医学奖获得者、俄罗斯微生物学与免疫学家梅契尼可夫在其著作《延年益寿》中明确提出，肠道健康就是世界上最好的长寿秘诀。人类的肠道中存在着由大量微生物组成的复杂微生态系统，称为肠道菌群。其中细菌的数量占绝大多数。这种菌群构成的多元化的复杂微生态系统具有动态性及宿主特异性。其中核心菌群约160种，主要由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门构成。这些细菌同宿主存在着严格的共生关系。

人从很小的时候开始，体内就有一个微生物群落，当然，这些细菌并不是与生俱来的。每个人都是在与周围环境接触的过程中，渐渐形成自己的共生细菌群落的。一般说来，子宫内没有细菌，所以生命之初的胎儿是真正无菌的个体。但是，当新生儿通过产道时，母亲体内的共生细菌，就会转移到婴儿身上，并开始繁殖。随着与父母、祖父母、兄弟姐妹、朋友，还有床单、毯子、宠物等的接触，婴儿体内的细菌会变得越来越多，到婴幼儿晚期，我们体内已经形成了地球上最复杂的微生物群落。肠道菌群会受宿主出生方式、饮食、年龄、药物、疾病等影响而产生细小变化。

2.  肠道菌群与“衰老”

2022年1月3日，西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所和法国巴黎大学的科学家在Cell杂志发表题为：Hallmarks of aging: An expanding universe 的综述论文，该综述在之前的基础上首次创造性的提出了衰老的十二个标志，包括：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。研究者特别强调，衰老是一个必须作为整体来考虑的复杂过程。因此，每个特征都应被视为未来探索衰老过程以及开发新的抗衰老药物的切入点。

而在“生态失调”标志中，着重描述的是肠道微生物组在人体的生理和病理作用。例如肠道微生物参与营养消化和吸收、抵御病原体以及产生必需代谢物（包括维生素、氨基酸衍生物、次级胆汁酸和短链脂肪酸）。同时，肠道微生物群还会向外周和中枢神经系统以及其他远处器官发出信号，并对宿主健康的整体维持产生至关重要的作用。这种细菌-宿主双向通讯的中断会导致生态失调，并导致各种病理状况，例如肥胖、2型糖尿病、溃疡性结肠炎、神经系统疾病、心血管疾病和癌症.

世界卫生组织对衰老的定义是：“衰老是体内各种分子和细胞损伤随时间逐步积累的过程”。中国科学院院士韩启德教授在讲解“衰老”时提到，衰老既是独立的状态，又与疾病相互依存。为此，韩院士生动形象地将衰老和疾病比喻为两个轨道上跑的车，但又随时可能发生变轨、并轨。一方面，衰老是疾病的温床，会形成、也会加速某些疾病；另一方面，疾病又可能助推衰老的进程和程度。但无论有没有疾病，到了一定年龄，身体毫无例外地都将处于持续的衰老过程中，衰老积累到一定程度，通常会滑入“无疾而终”的境地。

有研究发现百岁老人的肠道微生物组具有与年轻人相似的特征：包括潜在有益菌种的富集，和潜在病原体的消耗。在中国长寿之乡——新疆阿克苏、广西巴马以及西藏的百岁老人进行体检时发现，老人体内有益菌占总菌数的比率平均达到38%以上，相当于青少年水平。这些与年轻人相似的特征可能有助于健康老龄化和长寿。换句话说，具有长寿特征的肠道微生物群降低了长寿老人对于慢性疾病和癌症的易感性。但由于微生物群的种类和数量之庞大，具体的影响机制还有待进一步探究。

韩院士把衰老、疾病比作为两个轨道的列车，那么我们也可以认为，肠道菌群，特别是健康的、具有益生菌特性的肠道菌群，就是有助于列车减速的摩擦力，或者说刹车片。刹车片用久了，会有磨损，会有裂痕，正如我们的肠道菌群，随着年龄的增长，菌群多样性减少，有益菌种的比例下降。如果一辆车的刹车片坏了，我们怎么办？把车扔了么？大多数人会说，不必惊慌，更换即可。那如果一个人的肠道菌群紊乱了呢？我们怎么办？难道要把肠道更换么？

我的回答也是，不必惊慌，更换即可。

或许有朋友，特别是医学相关专业的会问了，肠道菌群和刹车片，还是差别很大的吧？坏掉的刹车片，替换下来很简单。但肠道菌群，如何判定更换时机？多久更换一次？它们的定植、菌群比例、代谢等等，怎么考虑呢？

3.  肠道菌群的“第二曲线”

在这里，我引入一个医学专业可能相对陌生，但在经济学和商业领域非常有名气的定义--“第二曲线”。《第二曲线：跨越“S型曲线”的二次增长》是欧洲管理思想大师、伦敦商学院的创立者查尔斯·汉迪在80岁高龄特别为年轻一代写的书。书中讲到，在这个世界上，所有的有机体，无论是动物、人或是由人所创造的产品，最终都难逃一个“生命周期”的自然规律，都会经历从诞生、成长、衰退，到最后结束的过程。这是我们逃不开的“S型第一曲线”。但如果组织和企业能在第一曲线到达巅峰之前，找到带领企业二次腾飞的“第二曲线”，并且第二曲线必须在第一曲线达到顶点前开始增长，弥补第二曲线投入初期的资源（金钱、时间和精力）消耗，那么企业永续增长的愿景就能实现。

如果我们把这个概念引入到我们的肠道菌群中，会发现我们更新或者说替换衰老的、不健康的肠道菌群的时机，可以参考“第二曲线”的理论。查尔斯·汉迪认为好的变革通常不是等到火烧眉毛、不得不为的时候才进行的，要动手术就要趁着身体还有本钱的时候，当势头往下坠，走入生命周期的末端，变革必定事倍功半。也就是说，当“第一曲线”还处在上升阶段，“第二曲线”就应该启动了。如果我们把这个概念再延伸一下，那么就会出现“第三曲线”“第四曲线”，每条曲线紧密衔接，不仅我们的社会、组织因此得以持续发展，健康年轻化的肠道菌群也可以因此绵延不绝，生生不息（详见肠道菌群“第二曲线”模式图）。

在这里，我们要深刻理解一句话：“为了保持不变，一切都在变化。”为了延缓衰老，维持肠道菌群的多样性、年轻化、健康化，我们只有“第二曲线”在“第一曲线”达到巅峰之前就开始增长，这样才有足够的资源承受“第一曲线”在“第二曲线”投入期的下降。而在这个过程中，在企业里，这意味着削减员工数量和管理费用，进行组织架构调整，往往会涉及高级管理人员的更迭，而最为痛苦的是放弃一些原本珍爱的产品和市场。在肠道菌群的更换过程中，这是不是也意味着原有肠道菌群的损失，患者病情的反复，甚至一过性加重？

2002年诺贝尔经济学奖获得者美国普林斯顿大学的以色列籍教授卡尼曼把“心理学研究”和“经济学研究”有效地结合起来，揭示了“行为经济学预期理论”的核心理念揭示了人们是“厌恶损失”的。那我们如何做可以平稳地度过肠道菌群更换的“痛苦期”呢？查尔斯·汉迪认为，如果我们想拥有一个让未来造福于每一个人而非享有特权的极少数人的机会，那么我们就需要挑战正统、有一点梦想、超常思考，并且敢于尝试不可能。这也是隐藏在“第二曲线”原则背后的思想起源。

4.  让肠道菌群的“第二曲线”落地，粪菌移植也许是关键一环

近几年，市面上益生菌以及其相关衍生产品层出不穷，走进超市，迎面走来的促销员给你推荐：“这款酸奶添加了益生菌，对身体好！”拿到手里，一看价格，比普通酸奶贵了许多。打开电商平台，里面推荐的含益生菌的饼干、软糖，以及益生菌固体饮料、压片糖果等膳食补充剂。还有预防蛀牙的益生菌儿童口腔喷雾，添加了益生菌的提高免疫力的面膜等等。这些现象，说明大家对益生菌的功效有了一定认知，也说明人们在生活水平提高之后开始重视身体素质的提升。可是，消费者对于益生菌的了解还很表浅，很多人分不清楚乳酸菌饮料和益生菌制剂的区别，也有人认为乳酸菌就是益生菌。

中国微生态调节剂临床应用专家共识（2020版）中指出，微生态调节剂主要包含益生菌，益生元和合生素三部分。近年来，肠道菌群移植（FMT）也逐渐在临床疾病治疗中发挥重要作用。它们都是微生态领域医生们手中“更换”肠道菌群的法宝。除了“技术”法宝，我们还要把“人文”法宝牢记在心。中国社会学和人类学的奠基人之一费孝通先生在回顾一生研究时曾反思，在早期社会研究中，重点着眼于对社会的研究，把自己的位置放在了第三视角，从而忽略了人在社会变迁中的感受以及对社会适应和改造的主观能动性。

韩启德院士曾说过，衰老是一种必然，而且是一道生命长坡。除了生理层面的衰老问题，衰老的精神含义也需要我们深入探究。面对同样的衰老情况，面对生理功能一项一项地丢失，面对伴随衰老而来的越来越多慢性疾病的困扰，不同人会有不同的态度。而这些不同的精神状态，会影响晚年生活的质量，乃至衰老的进程。作为微生态研究领域的研究者，我们有责任和义务把临床工作、科研成果和全民科普有机转化，让科学成为重塑肠道菌群“第二曲线”腾飞的翅膀，从而助力全民健康素养的提升！

（本文由学生管文瑜博士执笔，2024年7月18日首发于 山一医关爱肠道研究院，公众号：点屎成金，肠治久安。标题咯有增改）

 2024-7-22于济南

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梅奇尼科夫（5）：对衰老的理解和探索----自身中毒学说

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