梅奇尼科夫（5）：对衰老的理解和探索----自身中毒学说

衰老几乎存在于所有物种当中，但它唯独对人类是种“折磨”，因为只有人类才能意识到，我们终将老去、死亡......,或许，人类衰老的起点，并不是在皮肤松弛，白发或皱纹诞生之时，而是在失去好奇心的那一刻……

1.         引言

2.         自身中毒学说产生的背景

3.         梅奇尼科夫的理论

3.1      肠道不和谐及其依据

 3.2     自身中毒学说及其依据

4.          自身中毒学说对后世的启迪

1.引言

2013年《细胞》发表综述，认为衰老的特点是生理完整性（physiological integrity）的渐进性丧失，进而导致功能损伤和死亡风险增加。这种衰退是人类主要疾病（如恶性肿瘤、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病等）的首要危险因素。并将衰老归纳为九项共性特征（图1）。2020年《细胞》又发表了一篇里程碑综述，详细描述了健康的八个核心标志，从整体组织、器官、细胞、亚细胞、分子等多个层面，对健康给出了系统性的新定义（图2），文章强调，这些标志并不能孤立看待，它们相互关联，其中任何一方面出现问题，都会成为致病因素，给整个机体的健康造成急性破坏或持续破坏。这两篇综述推动了对衰老特征潜在机制的详细理解和更深入的研究，从而有利于在未来研发出改善人类健康寿命和延缓衰老的干预手段。

然而，就生命科学中的衰老这一复杂的生物学过程来讲，仍面临着大量的棘手问题，迄今没有一种时髦的衰老学说可以概括全貌。梅奇尼科夫（Metchnikoff）在细菌学基础上提出了“自身中毒学说”，培育出了一种衰老理论。它不仅仅是为人们带来了什么？更重要的是它为人类与肠道菌群生态的关系提出了一个新课题，并为以实验手段研究衰老科学开创了先例。无论是我国的赵立平教授提出的“慢性病肠道起源说”，还是上面《细胞》杂志提到的人类健康标准和衰老机制（图1，2）），都会看到梅奇尼科夫 “自身中毒学说”的印记。当然，我们不能用今天的科学手段和知识去苛求前人的缺陷，但是，从衰老研究的现状看,就Metchnikoff的自身中毒学说而言，始终在衰老和老年学上占有一席之地，人类健康与肠道微生态的研究，也是方兴未艾。

图1. 衰老的九项特征：基因组失稳、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、

营养素感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、胞间通讯改变

图2. 健康的八个核心标志: 屏障完整、遏制局部变化、回收和更新、网络“集成”、 节律和周期、

内稳态的复原能力、毒物兴奋效应（hormetic）的调节、修复和再生

2.  自身中毒学说产生的背景

19 世纪以来，随着哈维(Harvey)的实验生理学和魏尔啸 (Virchow)的细胞病理学的出现（http://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1294661.html），以及解剖学、生理学、微生物学等生物科学体系的形成，加上外科方面消毒和麻醉技术的出现，将人作为“人体机器”的观点注入了新的研究成果，于是机械论的医学模式诞生了。机械论者认为，生命的一切活动都可以用机械论的原则来解释。与以往神秘的活力论（活力论渊源于古希腊的亚里士多德，活力论者认为有某种特殊的、非物质的因素即“活力”支配着生物体的全部活动）比较起来，机械论的确是一大进步。机械论在医学上的影响比较深远，内脏下垂症候群的概念就是其中典型的例子。

内脏下垂症候群，又称格雷纳氏病（Glenard's disease），由法国医生Glenard（1848-1920）提出。其大意是：腹腔内肠襻内容物太大或太小，漫长的肠管就会在腹腔内痉挛，并且扭结，于是造成了肠停滞。部分梗阻的肠子呼吸了气体，就失去了胃、肝、脾、肾甚至子宫的支持，由于人是直立的，因此肠管就下垂。人们用内脏下垂来解释一系列症状：没有食欲、恶心、乏力、抑郁、疼痛、失眠和长期生病等等。当然，现代医学对于内脏下垂的理解与Glenard医生所处时代有所不同。

内脏下垂这一概念为“自身中毒学说”提供了场所，从某种意义说“自身中毒学说”是内脏下垂这一概念的延伸。因为肠停滞必然造成肠内容物腐败，而腐败的内容物就会产生毒素，这些毒素会导致人体慢性中毒，因此，这一系列与肠子无直接关联的症状（内脏下垂症候群），就是毒素引起中毒的结果。

梅奇尼科夫从细菌学权威的角度，以其渊博的知识，有力地阐述了“自身中毒学说”，并将这种慢性的自身中毒从仅仅是许多疾病的根源，上升为人体衰老的起因。

古往今来，衰老问题一直是人类关注和思索的话题。大凡医学的一个热点一旦形成，在那热点的后面就会产生一种衰老学说。现在，我们面对着300多个衰老学说，但这些学说往往都有如下特征：和某热点紧密衔接，伴随着相关科学发展的侧影，并以某些实验或事例为依据。梅奇尼科夫提出的“自身中毒学说”，恰恰发生在实验医学兴起的年代，正是细菌学，生理学，病理学，生物化学等学科蓬勃发展的时期，特别是细菌学发展更为惊人，梅奇尼科夫的“自身中毒学说”是符合上述特征的，梅奇尼科夫从细菌学上培育出了一种衰老理论（图3）。

图3. 梅契尼科夫提出一个假说：肠道菌群所产生的一些有毒有害物质，

进入到宿主的循环系统之后，会导致我们的衰老

3.  梅奇尼科夫的理论

从19世纪末（约1897年）到1916年去世，在梅奇尼科夫职业生涯的后期，当他的精力开始衰退时，梅奇尼科夫的工作几乎完全致力于延缓衰老和延长健康寿命的研究。

3.1 肠道不和谐及其依据

19世纪晚期的大多数观念认为，个人的健康是一种和谐的状态，而病理学则是对这种健康的基本状态的暂时偏离。然而，梅奇尼科夫推翻了这一观念：“有机体本质上是不和谐的，其生物学是建立在通过活跃过程整合不和谐因素的努力基础上的。” 这种逆转源自对个体发育和系统发育的重新解释，很大程度上源于梅奇尼科夫自己对达尔文主义的特殊解读。由于自然选择的速度明显是渐进的，大自然永远没有时间完全协调身体的组织成分与它们目前的状况；结果是一种根本不和谐的状态(http://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1295559.html)。

梅奇尼科夫在《人的本性》（1903年）一书中花了大量篇幅来确定这种不和谐的主要证据。他首先关注的系统是消化系统，主要是大肠。正如他所解释的，大肠起源于人类活跃的哺乳动物祖先，因为“在这样的生活方式中，需要停下来排空肠道将是一个严重的不利因素，而将粪便保留在大型水库中的可能性将非常有用。”大肠不再保持如此活跃的存在，对他们来说，大肠不仅是一个无用的“遗迹”，更糟糕的是，它是一个不和谐的粪池，是体内有害微生物的主要入口和滋生地。正如Metchnikoff所写，“大肠是消化过程中废物的储存库，这些废物停滞的时间足以腐烂。”大肠中的微生物可以在静止的废物物质上茁壮成长，不断分泌有毒的代谢产物。Metchnikoff 认为，在特定情况下，特别是疾病状态下，有些肠道菌会引发有害类似于腐败的有害进程，他把这种过程成为“肠内腐败”。

这种进化上必要的不和谐的观点导致梅奇尼科夫提出了一种世界观，即人类需要科学来克服自然造成的不和谐。现在的研究已经明确，微生物成分的变化先于肠道和宿主的衰老，与年龄相关的肠道微生物群变化类似于与疾病失调相关的变化，这类似于梅奇尼科夫的不和谐观点（图4）。因此，梅奇尼科夫试图将人类的不和谐转化为和谐，这就是他随后提出的一种治疗自体毒素血症的方法----益生菌疗法，作为防止衰老或过早死亡和抵消这种不和谐的手段(http://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1295559.html)。

图4. 某些疾病的肠道微生物群变化类似于老年人失调的微生物群变化

在英国，梅奇尼科夫的大肠理论是由英国最著名的外科医生之一威廉·阿布斯诺特·莱恩爵士（Sir William Arbuthnot Lane，1856-1943）在二十世纪头十年提出的，莱恩是一位对‘遗迹’非常感兴趣的进化论者，他构想了整个大肠都是‘遗迹’的想法。”莱恩保持这种原始立场的勇气得到了他对人类本性的解读和他与梅奇尼科夫本人的遭遇的支持。

3.2  自身中毒学说及其依据

1901 年 4 月，穿越了风平浪静的英吉利海峡，Metchnikoff 在著名的多雨城曼彻斯特首次对外披露了他的新衰老理论。他此次曼彻斯特之行是为接受曼彻斯特文学和哲学学会王尔德奖章而来，这是外籍人员首次获此殊荣。在学会略显狭小的报告厅中，Metchnikoff用法语完进行了一个小时的题为《人体菌群》的演讲，演讲中他概述了自己关于人为什么会很快衰老和死亡的新研究。

在演讲中，他认为人类衰老和死亡的元凶是我们身体中的菌群。这些菌群寄生于人体内脏，特别是人体中最大的菌群容器：大肠或者说结肠。特别是大肠或者结肠的腐败细菌的累积性自我中毒。现在的研究已经知道：肠道微生物群和宿主的内环境平衡降低，而生态失调增加导致衰老增加（图5）。肠生产的废物对人体有害这一理念至少可追溯至古埃及时期。19世纪末，微生物对人体有害并不奇怪，自从巴斯德时代以来，细菌理论已经扩散到解释各种疾病和感染。随着细菌与疾病联系的建立，这一理念又获得了新的正解，甚至短期内风靡医生群体。肠内容物是腐烂的，随着细菌的活动释放毒素。医生们把从头痛疲劳到心脏病癫痫的各种疾病都归咎于这种毒素。

图5. 年代学年龄的增加（箭头方向）与肠道微生物群的系统发育丰富度增加相关，但生物年龄（biological age）

的增加显示出反向关联。随着生物年龄的增加，肠道微生物群和宿主的内环境平衡降低，而生态失调增加。

梅奇尼科夫和他的副手们研究了从蝙蝠到马、猫[和人类]等大量物种的肠道结构和内容物。梅奇尼科夫说：“人类消化道含有三种腐败微生物…。这些微生物能产生毒素。我们在消化道中进食是什么导致了我们的慢性中毒…。肠道菌群与老年性退化之间存在联系”。他鉴定了人类粪便和尸体肠道内容物中的细菌（腐败芽孢杆菌、产孢芽孢杆菌、韦氏芽孢杆菌（产气荚膜梭菌）），每种细菌都能产生毒素。给猴子喂食，这些细菌不会引起重大疾病，但将过滤后的细菌培养物注入兔子的膀胱内，杀死了动物。因为粪便中有成千上万的细菌，梅奇尼科夫认定，停留在大肠中的腐败细菌产生的氨，硫化氢，胺类，酚，靛基质等有毒物质的积蓄和吸收，会引起人体慢性中毒，这就是机体衰老的原因，尤其是苯酚和靛基质。现在知道，肠道里边生活的一些细菌，它们在生长繁殖的过程中会释放出很多有生理活性的物质。这些物质有些是有益的，有些是有害的。这些肠道菌群产生的生理活性物质是可以进入血液的。很多研究表明了，我们血里边循环的很多的这些小分子的代谢物，大约30%是某种肠道细菌产生以后，进到血里的。这些进入血液全身循环的物质，有的是可以致癌的，有的是神经毒素，有的能够刺激白细胞，让它们发炎。所以如果这些东西在血液里边所占的比例比较高，存在的时间比较长的话，就会造成某些组织或器官的损伤，导致疾病或加速老化。

梅奇尼科夫的观点与海因里希·芬克尔斯坦（Heinrich Finkelstein，1865-1942）所支持的观点背道而驰。德国出生的儿科医生Finkelstein 1899年成为教授，1901年被任命为柏林孤儿院负责人，期间，推广无菌护理和婴儿人工喂养技术。Finkelstein最有创造力的领域工作：婴儿的营养和营养失调。他的调查打开了儿科的新视野是他享誉世界的基础。然而，他声称新生儿肠道疾病只是由于食物毒性引起的，而不是微生物引起的。德国病理学教授雨果·里伯特（Hugo Ribbert，1855-1920）也反对梅奇尼科夫的观点：“这个想法是徒劳的，没有任何科学依据，无法想象肠道毒物能被正常吸收。”。但事实证明梅奇尼科夫是对的。

法国的查尔斯·布查德（Charles Bouchard，1837-1915）也认同自体中毒（autointoxication）概念。在英国，1913年，关于消化道毒血症的“大辩论”，将关于自身中毒和肠道不和谐的争论推向了高潮。在后来美国，约翰·哈维·凯洛格（John Harvey Kellogg，1852-1943），一个素食主义倡导者，认同自体中毒（autointoxication）的概念，但反对肠道不和谐。

Metchnikoff发现，对甲酚（P-cresol）是一种由肠道细菌产生的毒素，可加速衰老、诱发家兔动脉粥样硬化斑块、豚鼠肝损伤和死亡、脑血管病变以及猕猴肝脏和肾脏的改变。吲哚（indole）是另一种被证实能引起动脉粥样硬化病变和肝肾改变的毒物，与在老年人身上观察到的相似。最近研究证明，肠道菌群释放三甲胺，改变肝脏胆汁酸和甾醇代谢，并由含肝黄素的单加氧酶转化为三甲胺N-氧化物（TMAO）（图6），有利于形成动脉粥样硬化斑块。肠道微生物移植可传递动脉粥样硬化易感性。TMAO也被证明直接促进血小板高反应性和增强血栓形成潜能（图7）。此外，与Metchnikoff使用的小分子类似，已被证实由肠道微生物群释放。

图6.  三甲胺氮氧化物（TMAO）的形成途径。当肠道微生物群代谢饮食中的肉碱、胆碱和含胆碱化合物时，

三甲胺（TMA）在肠腔中形成。大多数TMA进入循环系统，在肝脏被FMO3进一步氧化成TMAO

图7. TMAO生物发生与代谢（图3）。循环TMAO可激活血小板高反应性，增加泡沫细胞的形成，诱导炎症反应，减少胆固醇的逆向转运。

这些影响有助于动脉粥样硬化、心力衰竭或慢性肾病的进展。最后，TMAO主要被肾脏清除，其余的被TMAO还原酶还原为TMA。

4.  自身中毒学说对后世的启迪

衰老这个生命现象太过复杂，每种学说都只能解释这种现象的一部分，自身中毒学说显然不能作为衰老起因的唯一结论，大肠也不能看做专门制作毒素的工厂，更不是无用器官。但该学说的提出，对肠道菌群的研究和微生态的兴起，起到了推动作用，这就是其主要科学价值所在。

梅奇尼科夫首次将微生物与健康衰老联系起来，并且出版了《生命的延长》，他认为高等动物需要越来越复杂的肠道才能生存，并区分了肠道细菌的两种代谢类型：1）腐烂导致有毒代谢物作为废物产生，2）发酵产生有益的代谢最终产物，如乳酸。为了对抗肠道的腐烂过程，他建议改进饮食，如主张喝酸奶。现在，无论是通过饮食还是通过益生菌干预都在动物模型中得到了证明，即宿主的寿命可以通过改变微生物群落来延长。虽然人类的这一潜力仍然未被发掘，并可能因人而异，但这确实是一种独特的、潜在有希望的策略来影响衰老过程。

主要参考文献

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