每年10月31日是西方的万圣节（Halloween），小朋友都喜欢在这个节日里打扮成各种各样的妖魔鬼怪，去邻居家门口大喊：“trick or treat (给糖还是捣蛋) ?”。今年万圣节，Google Deepmind公司联合新成立两年的、从Deepmind独立出来的公司 Isomorphic Labs 共同发布了新一代AlphaFold模型：AlphaFold3【1】。但只宣耀了结果，没有具体方法的介绍，更没有详细的讨论了，纯粹像是一个在万圣节露面的孩子：这到底是trick还是treat？ 

这个在网站上发布的新闻稿，虽然有20页，包括一页摘要，一页目录，三页引言和模型的输入/输出，七页结果，一页结论，其他附录为评判标准和表格，但就是没有详细介绍方法的设计和训练的手段，声称是进展报告（work in progress）。从报告的结果来看，AlphaFold3改变了以前AlphaFold2只能用于蛋白质结构预测的局限性，而使它能够预测跟其它分子的复合物结构，包括小分子配体、多肽、多糖、蛋白质、核酸（DNA 和RNA）以及含有翻译后修饰（PTM）的生物分子，可以说是包罗万象了。

通用性有了，准确性呢？从目前的结果来看，它在蛋白质复合物和RNA结构方面的准确性还没有达到2020年AlphaFold2对蛋白质单体结构高精度预测的惊艳表现，只是似乎比目前最好的预测复合物方法（SOTA）提高了不少。但是对蛋白质-蛋白质相互作用介面的高精度预测只在30%的复合物中实现了，对抗体-抗原复合物更少，只有17%。对蛋白质-配体相互作用，只有50%左右实现了RMSD<2Å的预测。对于CASP15的RNA结构预测，AlphaFold3仍旧低于去年获得第一名,基于我们BRiQ统计势函数的AIchemy_RNA2方法【2，3】。

由于没有提供新方法的训练和测试的详细说明，无法真正判断AlphaFold3的泛化能力如何，特别是对于从来没有见过的分子或者结构，甚至没有相互作用的分子，是不是也会给出一个像模像样的、但是完全不存在的复合物结构？也就是说，到底是trick还是treat，我们还需要拭目以待！不管如何，AlphaFold3直接用于创新药物设计或RNA结构预测仍是任重道远，毕竟即使是AIchemy_RNA2，也没有对一个RNA的结构达到了高精度预测（RMSD<2Å）。

大而全不一定就是大而美。

【1】A glimpse of the next generation of ALphaFold. https://www.isomorphiclabs.com/articles/a-glimpse-of-the-next-generation-of-alphafold

【2】K. Chen, Y. Zhou, S. Wang, and P. Xiong. RNA tertiary structure modeling with briq potential in casp15. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 2022. doi: 10.1002/prot.26574. 

【3】P. Xiong, R. Wu, J. Zhan, and Y. Zhou. Pairing a high-resolution statistical potential with a nucleobase- centric sampling algorithm for improving RNA model refinement. Nature Communications, 12(1): 2777, May 2021. ISSN 2041-1723. doi: 10.1038/s41467-021-23100-4. 

周耀旗课题组简介：周耀旗教授于2021年3月起作为资深研究员全职加入了深圳湾实验室，他是1984年中国科技大学近代化学系的学士，1990年美国纽约州立石溪大学化学物理的博士，1994-2000年北卡州立大学、哈佛大学的博士后，2000年任纽约州立布法罗大学助理教授，2004年升为终身副教授，2006年成为印第安纳大学信息学院和医学院终身正教授，2013-2021年任澳大利亚格里菲斯大学糖组学研究所正教授。他的科研成果的原创力和影响力获得了世界专家同行的肯定，特别是在基于AI蛋白质设计和主链结构预测上做出了原创性贡献，并多次入选了全球前2%顶尖科学家“终身科学影响力排行榜”和“年度科学影响力排行榜”、“中国高被引学者（生物学）榜”等。截至目前共发表同行评审的论文260多篇，包括Nature、Nature Methods、Genome Biology、Nucleic Acids Research等国际知名期刊。谷歌学者总引用17,000余次，H因子70。并培养了十多名美国、加拿大的副教授和教授，中国的海外优青。回国后，他获得了中国科技部、国家基金委、广东省科技厅等多个重大科研项目的资助，并作为创始人之一创建了砺博（广州）生物科技有限公司，致力于靶向RNA小分子创新药的研发。目前课题组通过AI计算和高通量实验的结合，从事蛋白质/RNA的序列、结构与功能关系方面的基础研究和生物分子检测、药物开发方面的应用研究。寻找在RNA/蛋白方面有定向进化，分子及细胞生物学实验和AI计算相关经验的博士后。有兴趣者请访问http://zhouyq-lab.szbl.ac.cn。