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肿瘤代谢重编程与翻译后修饰之间的交互作用

已有 3986 次阅读 2022-10-9 18:19 |系统分类:科研笔记

    代谢重编程(Metabolic reprogramming)与非突变表观遗传重编程(Non-mutational epigenetic reprogramming)被视为肿瘤新的重要特征。Douglas Hanahan教授在其2022年最新的综述中将非突变表观遗传重编程定义为癌症的赋能特征(Enabling characteristics),是驱动肿瘤发展和其他标志的重要驱动因素。代谢重编程与肿瘤的发生发展互为因果,肿瘤细胞通过代谢重编程提供生长、增殖、免疫逃逸和转移所需要的充足能量、必需大分子原料、适宜的氧化还原平衡环境。在此过程中,肿瘤细胞也表现出高度的代谢可塑性,而这种可塑性很大程度上是通过翻译后修饰来得以实现。翻译后修饰是细胞内的特定化学基团从一个蛋白传递到另一个蛋白的反应,是细胞信号转导的重要环节。翻译后修饰(Post-translational modification,PTM)类型包括经典的磷酸化、泛素化、SUMO化、甲基化、糖基化、乙酰化、丙二酰化、琥珀酰化修饰,以及新近发现的乳酸酰化等。通过蛋白质特征,PTM可分为发生在组蛋白和非组蛋白上两大类。组蛋白修饰也称为组蛋白标记,它在染色质组织和细胞功能(如转录)中起着至关重要的作用。肿瘤细胞通过翻译后修饰介导原癌基因的激活和/或抑癌基因的抑制,弱化细胞周期调节和增强增殖生长信号,促使肿瘤发生和快速发展。

    代谢重编程与表观遗传学修饰之间存者密切的交互作用一方面,表观遗传修饰酶的表达或活性改变会对细胞的代谢产生广泛的直接或间接影响;另一方面,代谢也可以通过不同的分子机制影响细胞的表观遗传景观。代谢重编程会导致代谢物水平的改变,一些代谢物作为表观修饰酶的底物、重要辅因子、激动剂或拮抗分子而影响表观修饰酶的活性,在推动肿瘤进展中发挥重要作用。因此,异常的代谢酶和代谢物的非经典功能加速了包括癌症在内的多种疾病的发生和发展;探索肿瘤代谢重编程与表观重编程之间的相互调控关系,已成为当前肿瘤代谢研究的热点方向之一。


       蛋白质翻译后修饰(PTM)会在现有蛋白质中引入结构变化,以参与多种生物过程。蛋白质翻译后修饰在细胞代谢过程的精密调控系统中常常作为“分子开关”,起着“四两拨千斤”的作用。PTM是指蛋白质在翻译后经历的一个共价加工过程,即通过1个或几个氨基酸残基加上修饰基团或通过蛋白质水解剪去基团而改变蛋白质的性质。蛋白翻译后修饰能够在生理及病理条件下,通过影响蛋白的活性、稳定性、定位、蛋白相互作用以及信号转导等,快速调节功能蛋白的活化、转位、组装等过程,扩大蛋白功能的多样性, 是蛋白质组多样性的关键。

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  代谢酶自身的翻译后修饰,引自参考资料1。

    越来越多的证据显示翻译后修饰对于肿瘤代谢重编程,发挥着重要的不可替代的作用。相对于包括Myc和HIF-1/2激活在内的作用比较缓慢的转录调控,翻译后修饰对代谢的调节迅捷而灵活。多种翻译后修饰对代谢酶的调节作用主要包括影响辅助因子的结合、底物结合、ATP的结合、复合物整体的形成、活性形式和非活性形式的转化、单体和多聚体的转化、代谢酶本身的降解,以及代谢酶在不同亚细胞器之间的转位等形式。另外,翻译后修饰的种类和形式也随着研究的深入逐步扩展,肿瘤细胞能够利用不同形式翻译后修饰之间存在的相互协同,相互竞争关系来为肿瘤的存活,增殖和转移提供生长优势。

    丙酮酸激酶M2 (pyruvate kinase M2, PKM2)型是广受关注的代谢酶之一,它是糖酵解通路中最后一个限速酶,负责将磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸。众多形式的翻译后修饰包括磷酸化、乙酰化、琥珀酰化等参与调节PKM2活性和功能,通过促进细胞代谢重编程、血管生成、肿瘤转移和基因组不稳定性推动肿瘤的发生和进展。首先,多种酪氨酸激酶包括成纤维细胞生长因子(FGFR1)在Y105位点直接磷酸化PKM2, 阻碍辅助因子1,6-二磷酸果糖与PKM2的结合,并抑制高酶活性的四聚体形成。 PKM2 Y105位点磷酸化在一系列肿瘤细胞中显著升高,对肿瘤细胞代谢模式向有氧糖酵解转变和快速增殖发挥着重要作用。在高糖环境下,p300/CBP相关因子(PCAF)在K305位点乙酰化PKM2,降低其与底物PEP的结合,抑制其酶活性并促进其通过分子伴侣介导的自噬和溶酶体依赖的降解。外源性表达模拟乙酰化的PKM2 K305Q可以导致糖酵解中间产物的聚集,促进肿瘤的增殖和生长。在低氧或氧自由基存在的环境下,PKM2 C358位点发生氧化并导致酶活性降低,将代谢产物G-6-P转向磷酸戊糖通路,提高重要还原物质 NADPH的合成,使肿瘤细胞避免氧化应激带来的损伤。


    表观遗传学修饰是调节基因表达而不改变DNA序列本身的过程。癌症中的表观遗传重编程通过改变染色质的结构和动力学从而导致基因表达异常,最终促进肿瘤的发生发展。而几乎所有的表观遗传修饰均需要代谢物的参与,例如乙酰辅酶A(acetyl-CoA)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、α-酮戊二酸(α-KG)、S-腺苷甲硫胺酸(S-adenosyl methionine,SAM)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和腺苷三磷酸(ATP)等作为底物或辅因子等参与乙酰化、甲基化和磷酸化等翻译后修饰的调控。在不同的微环境及应激状态下,细胞代谢状态改变以调控表观遗传修饰和基因表达,在细胞稳态、增殖、迁移、分化和凋亡中发挥重要作用。因此,代谢产物的过量或缺乏以及/或它们的误用都会影响细胞的表观遗传景观,从而深刻地塑造了癌症的发病机制。

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   代谢介导的表观遗传学重塑(引自参考资料4)。细胞通过代谢葡萄糖、脂肪酸、氨基酸等营养物质,产生多种中间代谢产物,如acetyl-CoA、NAD+、SAM、α-KG、ATP、succinate等。这些中间代谢物作为底物或辅助因子,修饰染色质及蛋白质。具体来说,可广泛参与GlcNAcylation、Lactylation、Acetylation、Phosphorylation、β-hydroxybutyrylation、Citrullination、Succinylation、Methylation等修饰。

     蛋白乙酰化是指在乙酰转移酶的催化下乙酰基从乙酰辅酶转移到赖氨酸,最早报道发生在组蛋白N端富含赖氨酸的区域。随后,报道了大量修饰相关的靶蛋白、乙酰转移酶、脱乙酰酶及其在细胞生物学调控中的作用。从表观遗传学的角度来看,组蛋白乙酰化与基因转录调控之间存在明显的因果关系,包括参与转录调控的非组蛋白的乙酰化。大量研究表明,赖氨酸残基处的蛋白质乙酰化是由赖氨酸乙酰转移酶(KAT)介导的,去乙酰化是由去乙酰化酶(KDAC)介导的。乙酰辅酶A主导的细胞代谢中间产物直接调节蛋白质乙酰化。非乙酰代谢物也可以调节脱乙酰酶,如NAD+辅助的Sirtuin催化参与细胞电子传递链的二核苷酸脱乙酰。    

    乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)和NAD+是参与(组)蛋白乙酰化修饰的主要代谢物。乙酰辅酶A是葡萄糖代谢的重要产物,参与了产能、产脂质等重要途径。乙酰辅酶A还是蛋白质乙酰化的底物,这其中就包括了组蛋白。在大多数哺乳动物细胞中,acetyl-CoA主要是由线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)将葡萄糖来源的丙酮酸(pyruvate)进一步反应生成的中心代谢物。脂肪酸β-氧化(β-oxidation)、支链氨基酸(BCAA)分解代谢和游离的乙酸(acetate)都有助于线粒体acetyl-CoA的生成。由于线粒体膜上并不存在acetyl-CoA转运蛋白,因此线粒体中生成的acetyl-CoA并不能在细胞器中自由穿梭。肿瘤微环境中的肿瘤细胞则巧妙的通过将PDC复合物易位至细胞核中完成acetyl-CoA的生成,参与核心组蛋白H2B,H3,H4的乙酰化修饰,通过促进固醇调控元件结合转录因子(SREBF)调节脂代谢酶、胆固醇代谢酶的表达等促进肿瘤发展或转移。定位于细胞质的ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)也被发现在细胞核中存在,而且核定位的ACLY是组蛋白乙酰化和同源重组介导的DNA修复所需acetyl-CoA的主要来源。在免疫微环境中,ACLY通过乙酰化修饰M2型(M2 macrophages)基因的表达在巨噬细胞的活化和极化中发挥重要作用;而且有研究表明ACLY激活及其介导的乙酰化修饰对T细胞的增殖至关重要。快速增殖、低氧或脂缺乏条件下的肿瘤细胞,则可诱导细胞质定位的乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)的高表达,通过吸收、利用乙酸为细胞提供acetyl-CoA。核定位的ACSS2通过维持组蛋白乙酰化水平参与脂代谢基因的表达。NAD+是赖氨酸残基去乙酰化过程中去乙酰化酶sirtuins的辅助因子,NAD+/NADH比值与肿瘤细胞的乙酰化状态和能量状态密切相关。

Metabolism

Pathway

Metabolite

Enzyme

PTM

Glycolysis 

NAD+/NADH

SIRT

Deacetylation

Lactate

Lactylation

TCA Cycle

Ac-CoA

HAT

Acetylation

AMP/ATP

AMPK

Phosphorylation

α-KG

HDM/TET

Demethylation

Hexosamine Pathway

UDP-GlcNAc

OGT

O-GlcNAcylation

One carbon metabolism

SAM

HMT/DNMT

Methylation 

  

    甲硫氨酸循环中产生的S-腺苷甲硫胺酸(SAM)是组蛋白或DNA甲基化的主要甲基供体;甲硫氨酸代谢可通过动态调节组蛋白与DNA的甲基化来调控基因组结构、染色质动态和基因表达。组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferases,HMTs)和DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)均需要SAM作为甲基供体。组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶 (HMT) 催化,它可以激活或抑制基因表达,具体取决于被修饰的特定组蛋白残基以及添加的甲基基团的状态(单甲基化、二甲基化或三甲基化)。研究最广泛的组蛋白甲基化位点包括H3K4、H3K36和H3K79甲基化等介导转录激活;而H3K9me2、H3K9me3和H3K27me3通常与异染色质形成和转录阻抑相关。H3K9me3修饰是组蛋白H3赖氨酸9发生三甲基化修饰,被认为是异染色质的重要标志。甲基化受SAM水平的调节。甲硫氨酸腺苷转移酶(MATs)可以蛋氨酸和ATP为底物合成SAM,也可以产生另一种代谢产物S-腺苷同型半胱氨酸(SAH),SAH是所有甲基转移酶的有效抑制剂。因此,细胞内的SAM/SAH比,直接受到蛋氨酸,苏氨酸和丝氨酸的代谢调节,从而动态调节甲基转移酶活性。

   此外,多种代谢产物是去甲基化酶的辅因子。FAD是催化赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1A(KDM1A)和KDM1B的辅因子;由葡萄糖和谷氨酰胺分解代谢产生的高水平α-KG促进三甲基化组蛋白H3赖氨酸27(H3K27me3)、H3K9me3、H4K20me3和TET参与的DNA去甲基化,参与多种相关基因表达的调节。代谢产物通过甲基转移酶和去甲基化酶活性的动态调节组蛋白甲基化和DNA甲基化。

    细胞代谢和基因表达之间的紧密整合和相互调节对于基本的细胞活动至关重要。应对营养物质、生长因子和细胞因子以及生理和病理的刺激,细胞可立即改变酶活性和代谢酶的亚细胞定位。这些变化不仅通过直接调节代谢来响应细胞代谢需要,还通过重编程基因表达来调节细胞稳态、生长、增殖、存活和许多其他功能。这些酶的代谢产物,可直接作为DNA或组蛋白修饰的底物,也可调节DNA修饰和组蛋白修饰酶的活性。除了代谢作用外,代谢酶还具有非代谢功能,例如作为蛋白激酶直接磷酸化组蛋白以及转录因子和转录共激活因子等基因转录组件。此外,核定位的代谢酶可以与转录因子和组蛋白形成复合物。


展望 

人们对肿瘤代谢重编程与表观遗传学修饰的交叉认识和研究取得了重大进展。然而,仍然有许多重要的科学问题有待回答:

1. 非乙酰化的组蛋白酰化调控,包括丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、丙二酰化、2-羟基异丁酰化和戊二酰化等代谢物介导的翻译后修饰,在不同癌症发展中的具体作用和机制是什么?

2. 当多种翻译后修饰针对同一氨基酸残基(例如,赖氨酸残基)时,不同修饰之间可能存在竞争拮抗,肿瘤细胞如何做到求同存异?

3. 代谢产物的空间区域化揭示了代谢酶易位在表观遗传学调控中的重要性。因此,发现代谢产物在其他细胞器中的作用,如溶酶体、内质网、高尔基体等,将是理解代谢和表观遗传学如何相互作用以及细胞器互作的关键。

4. 详尽的解析代谢酶的互作分子及其组装的生物大分子复合物,阐明它们的非代谢(moonlighting)或兼职作用;同时探究代谢物特异结合蛋白,即所谓的“代谢物受体”,对于人们理解和治疗肿瘤将至关重要。

5. 肿瘤微环境内免疫细胞,菌群、肿瘤细胞与其它细胞在代谢物和表观遗传水平的互作仍然值得长期探索。

6. 代谢相关的PTM如何在癌症进展和治疗中调节先天和获得性免疫;需要更多地了解PTM调控的主要驱动因素,以实现TME的重编程,从而消除肿瘤。


主要参考资料:

1. 范骏. 翻译后修饰与肿瘤代谢重编程. 中山大学学报(医学科学版)[J], 2022, 43(2): 161-172

2.  Xu D, Shao F, Bian X, Meng Y, Liang TB, Lu ZM. The Evolving Landscape of Noncanonical Functions of Metabolic Enzymes in Cancer and Other Pathologies. Cell Metab. 2021;33(1):33-50. 

3. Pan C, Li B, Simon MC. Moonlighting functions of metabolic enzymes and metabolites in cancer. Mol Cell. 2021;81(18):3760-3774. 

4. Sun LC, Zhang HF, Gao P. Metabolic reprogramming and epigenetic modifications on the path to cancer. Protein Cell. 2021;10.1007/s13238-021-00846-7. 

5. Thakur C, Chen F. Connections between metabolism and epigenetics in cancers. Semin Cancer Biol. 2019;57:52-58. 

6. Li, W., Li, F., Zhang, X., Lin, H. K., & Xu, C. Insights into the post-translational modification and its emerging role in shaping the tumor microenvironment. Signal transduction and targeted therapy. 2021; 6(1), 422.

7. Li, X., Egervari, G., Wang, Y., Berger, S. L., & Lu, Z. Regulation of chromatin and gene expression by metabolic enzymes and metabolites. Nature reviews. Molecular cell biology. 2018;19(9), 563–578.



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