肝癌预防：多维度策略与前沿进展

   肝癌是世界范围内第六大癌症，是全球癌症死亡的第三大原因。预计到2040年，肝癌新发病例将从2020年的90.57万增加到140万，其预防工作迫在眉睫。肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌的80%，其主要风险因素包括病毒性肝炎（乙肝和丙肝病毒感染）和长期过量饮酒，而与代谢功能障碍相关的脂肪肝病也逐渐成为主要原因。面对HCC病例数的增加和风险因素的变化，更新和针对性的预防策略显得尤为迫切。2024年12月9日，Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology期刊发表了预防肝癌的最新进展和新兴治疗策略，包括疫苗、抗病毒药物、降糖药、降脂药、抗炎药等在降低肝细胞癌方面的临床证据，以期为临床实践提供参考。

1.抗乙肝病毒和丙肝病毒感染的疫苗和药物：预防肝癌的关键

    乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（HCC）风险增加的重要因素，尤其是对于那些未经治疗、年龄较大的男性、HBV DNA水平高、存在核心启动子突变、肝硬化或代谢综合征的患者。核苷（酸）类似物，如恩替卡韦和替诺福韦，通过抑制病毒逆转录，显著降低HBV DNA负荷，临床研究已证实它们在预防HCC方面的作用。例如，一项队列研究显示，与未治疗人群相比，使用核苷（酸）类似物的慢性HBV感染患者HCC风险降低了63%。此外，这些药物还可能促使肝硬化逆转。尽管如此，我们仍需更多纵向研究来支持这些发现。核苷（酸）类似物虽然抗病毒效果显著，但由于它们无法直接作用于共价闭合的环状DNA，完全根除HBV仍然是一个挑战。

    血清中乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的清除代表了功能性治愈，与改善长期预后和降低HCC风险相关。HBsAg的清除虽然罕见，但可以通过抗病毒治疗实现。研究表明，聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）与核苷（酸）类似物联合治疗比单独使用核苷（酸）类似物更有效地提高HBsAg清除率，这可能是由于联合治疗增强了免疫调节和病毒抑制的双重作用。

    乙肝疫苗的批准使用，为预防HBV感染和降低HCC风险提供了有力手段。基于人群的队列研究显示，乙肝疫苗接种显著降低了HBV感染率。乙肝疫苗通过HBsAg激发保护性免疫应答，产生抗体中和病毒，阻止其进入肝细胞，从而提供长期免疫保护，减少慢性感染和肝癌的风险。

2.降糖药物：2型糖尿病与肝细胞癌风险

    2型糖尿病及其相关的高血糖和高胰岛素血症与肝癌风险显著增加有关，可能的机制包括代谢应激、内质网应激、氧化应激和炎症。研究证实，常见的降糖药物，如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂、二甲双胍和噻唑烷二酮，都能降低肝癌风险。

3.降脂药物——他汀类药物：心血管保护与抗肿瘤作用

    他汀类药物，作为治疗高胆固醇血症和心血管风险管理的常用药物，其抗肿瘤作用已在临床前研究中得到证实。尽管几项大规模队列研究结果存在争议，但2023年的一项里程碑研究显示，他汀类药物使用与27万代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者中肝癌风险降低53%相关，且风险随剂量和用药时间的增加而降低。此外，荟萃分析发现，亲脂性他汀（如阿托伐他汀）在降低肝细胞癌风险方面效果更明显，而亲水性他汀（如瑞舒伐他汀）的效果较弱。然而，一项随机对照试验表明，尽管阿托伐他汀具有抗炎作用，但在肝硬化和门静脉高压患者中并未显著提高生存率。目前，临床研究仍在探索他汀类药物在预防肝癌方面的作用。

4.抗炎药物——阿司匹林：独特的作用机制

    阿司匹林因其在病毒性肝炎和脂肪肝病中的独特作用机制和结果而受到关注。动物实验发现，阿司匹林与其他抗血小板药物联用，与小鼠HCC风险降低相关。大规模队列研究支持阿司匹林预防HCC的证据。瑞典的一项全国性前瞻性队列研究显示，低剂量阿司匹林显著降低了慢性HBV或HCV感染者HCC风险，且不会显著增加胃肠道出血风险。台湾的研究进一步支持了这一观点，发现MASLD患者使用阿司匹林与HCC风险降低显著相关。

5.戒酒：减少肝癌风险

    戒酒是预防肝癌的重要策略，因为它不仅降低了肝病进展的风险，还减轻了酒精的致癌作用。荟萃分析显示，戒酒者发生HCC的年度风险比持续饮酒者降低6%至7%。双硫仑禁用于任何酒精相关性肝病患者，而对于酒精障碍患者使用的药物，如加巴喷丁，也不推荐用于失代偿期肝硬化患者。GLP-1受体激动剂可能通过调节大脑“奖励”系统来减少对酒精的渴望，研究发现使用司美格鲁肽与12个月内酒精使用障碍发生率和复发风险显著降低相关。

6.饮食和营养：咖啡、维生素D和不饱和脂肪酸

• 咖啡：观察性研究的荟萃分析发现，咖啡摄入量与肝癌风险降低呈剂量依赖性相关。英国针对普通人群的前瞻性队列研究也发现，喝咖啡与肝细胞癌风险降低相关，但与其他消化道癌无关。这可能与咖啡因抑制肝细胞癌的细胞增殖和NLRP3炎性体活化有关，但考虑到咖啡中还存在其他生物活性物，如咖啡醇，因此相关机制是比较复杂的。

• 维生素D：已知缺乏维生素D可导致肝功能异常，且其与不同病因的慢性肝病中的肝硬化风险增加有关。一项病例对照研究发现，维生素D水平高的个体罹患肝细胞癌的风险更低，但另有研究却发现，随着维生素D水平的增加，个体罹患肝细胞癌的风险会小幅增加（虽然无统计学意义）。

• 不饱和脂肪酸和Ω-3多不饱和脂肪酸：饮食中富含这类脂肪酸或与肝细胞癌风险降低相关，这可能与支链氨基酸具有改善肝细胞癌中纤维化和抑制肿瘤生长的潜力有关。尚需临床证据来证实这一点。

7.小分子抑制剂：靶向治疗的新兴领域

    小分子抑制剂是预防肝癌策略中极具潜力的研究方向。靶向表皮生长因子受体（EGFR）可能是预防肝细胞癌的重要探索方向。动物研究显示，EGFR抑制剂，如吉非替尼在预防肝癌大鼠肝脏恶化方面具有疗效；厄洛替尼也可通过减少脂肪生成和胆固醇合成以及增强脂肪酸氧化来减弱纤维化和肝细胞癌的发展。目前，已有一项低剂量厄洛替尼用于预防肝癌的小型2a单臂临床试验正在进行中。

    已有几种小分子抑制剂在动物实验中展示出具有预防代谢相关脂肪性肝炎（MASH）相关肝癌的潜力。动物研究显示，丙谷胺在减轻肝脏炎症和氧化应激以及预防MASH相关肝细胞癌方面显示出一定前景；farnesyltransferase抑制剂可通过抑制炎症和缺氧诱导因子-1α表达，从而有效抑制MASH相关肝细胞癌。

8.非药物治疗：潜在的肝癌预防新方向

    肝细胞癌非药物治疗是具有前景的，但需要有更多临床研究来明确其应用。如纳米颗粒和基于mRNA疫苗，有研究报道一种HBV mRNA疫苗表现出有效的病毒抑制和强免疫应答，但无论哪种方式，其在预防肝细胞癌作用方面的文献均非常有限。

    此外，研究人员也在探索抗纤维化药物、肾素调节、肠道菌群、免疫调节等方式在预防肝细胞癌方面的作用，整体而言，这些方式均需要有更多的临床研究证据来验证疗效的可靠性和治疗的可及性与安全性。

总结：整合多元策略，共筑肝癌预防防线

    我们正处在防治肝癌方式多元的时代，通过老药新用、饮食和营养以及先进的分子靶向整合等方式来达成预防目的。部分干预策略疗效显著，也正在开展临床研究，这些研究将产生更多的循证医学数据，来指导临床开展个体化肝细胞癌预防。这些新的研究进展将不断推进临床加深对肝细胞癌的病理生理学理解，有助于提高患者健康。

关键点：Key points

• Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major cause of cancer death worldwide; scalable, population-wide preventive strategies targeting risk factors (such as viral hepatitis infection, alcohol use and metabolic syndrome) are urgently needed.

• HCC-preventive approaches target modifiable risk factors, with lifestyle changes, antiviral agents and pharmacological interventions showing efficacy in reducing the progression of underlying chronic liver diseases.

• Antiviral therapies for hepatitis B virus, coupled with vaccination, have notably decreased HCC incidence by mitigating new viral transmission and liver disease progression, but complete viral eradication remains a challenge.

• Research indicates that hypoglycaemic agents, lipid-lowering drugs and aspirin potentially reduce HCC risk, but further prospective investigation with randomized controlled trials is required.

• Emerging medications and bioactive natural products have shown potential in disrupting tumorigenic pathways and reducing HCC risk, mostly in mouse models, but more evidence is needed in human studies.

• A multifaceted approach that combines pharmacological, lifestyle and dietary strategies shows promise for tailored HCC prevention, but rigorous randomized trials are needed to validate clinical efficacy and safety.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41575-024-01021-z 

参考文献：Yeo, Y.H., Abdelmalek, M., Khan, S. et al. Current and emerging strategies for the prevention of hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2024). DOI： https://doi.org/10.1038/s41575-024-01021-z