肿瘤的发生、进展、及转移除了受到肿瘤细胞内在因素影响外，还受到肿瘤微环境的密切调控。肿瘤相关性巨噬细胞（TAM）是肿瘤微环境中典型的“两面派”，肿瘤细胞可能释放某种信号使TAM丧失原本的“清道夫”功能，转而成为肿瘤的“帮凶”，但其中机制尚不清楚。

    2022年10月3日，重庆医科大学脂质研究中心阮雄中、陈压西教授团队在Nature子刊Nature communications杂志在线发表了题为“CD36-mediated metabolic crosstalk between tumor cells and macrophages affects liver metastasis”的最新研究成果。该研究发现：肿瘤细胞释放脂肪酸与TAM进行脂质通讯，通过脂肪酸转运蛋白CD36重塑其脂质代谢和免疫功能，使TAM成为“帮凶”协助肿瘤细胞发生肝转移。重庆医科大学脂质研究中心杨萍副研究员为该论文的第一作者，陈压西研究员和阮雄中教授为该论文共同通讯作者。

    研究团队利用lipid-pluse和细胞共培养技术，发现标记到肿瘤细胞中的携带荧光的脂肪酸从肿瘤细胞转移到了巨噬细胞。通过超速离心分离，确认了脂肪酸的传递并不依赖载脂蛋白，而是以胞外囊泡为载体进行细胞间传递。肿瘤细胞会特异性的将富含脂肪酸的囊泡转移至TAM细胞，而不是其它免疫细胞，这一过程依赖TAM上高表达的清道夫受体CD36。TAM上CD36缺失在体内外均可抑制肿瘤细胞与TAM间的脂质转移。

    研究团队通过脂质组学和细胞能量代谢分析，发现TAM脂质组分的重塑，包括甘油三酯、甘油二酯等积累以及线粒体脂肪酸氧化的增强。肿瘤细胞释放的主要脂肪酸成分——油酸（18:1）可促进TAM的M2型极化，抑制CD8+T细胞的毒性作用。而以上过程可以通过靶向CD36阻断，巨噬细胞的CD36缺失可改善TAM中的脂质积累、FAO增强，并且改善了M2型极化和免疫抑制性。研究团队利用了巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠分析了其对肿瘤细胞肝转移的潜在影响。宿主巨噬细胞特异性CD36缺失显著地削弱了多种肿瘤细胞（黑色素瘤细胞，结肠癌细胞，肺癌细胞）在肝脏的定植和转移。利用流式细胞技术对巨噬细胞特异性CD36敲除小鼠肝脏肿瘤的免疫细胞分析，发现TAM的M2型极化减弱，而CD8+T细胞的数目和活力增强。最后，在人类临床数据集证明明，CD36与TAM M2型极化密切相关。

    综上所述，这项研究阐明了肿瘤细胞如何对TAM进行代谢重塑和免疫改造达到“策反”TAM的目的，提示靶向巨噬细胞CD36阻止肿瘤细胞与TAM的代谢对话可能成为对抗肿瘤的有效手段。因此，该研究为肿瘤免疫治疗提供了潜在的新型药物靶点。

摘要 Abstract:

Liver metastasis is highly aggressive and treatment-refractory, partly due to macrophage-mediated immune suppression. Understanding the mechanisms leading to functional reprogramming of macrophages in the tumor microenvironment (TME) will benefit cancer immunotherapy. Herein, we find that the scavenger receptor CD36 is upregulated in metastasis-associated macrophages (MAMs) and deletion of CD36 in MAMs attenuates liver metastasis in mice. MAMs contain more lipid droplets and have the unique capability in engulfing tumor cell-derived long-chain fatty acids, which are carried by extracellular vesicles. The lipid-enriched vesicles are preferentially partitioned into macrophages via CD36, that fuel macrophages and trigger their tumor-promoting activities. In patients with liver metastases, high expression of CD36 correlates with protumoral M2-type MAMs infiltration, creating a highly immunosuppressive TME. Collectively, our findings uncover a mechanism by which tumor cells metabolically interact with macrophages in TME, and suggest a therapeutic potential of targeting CD36 as immunotherapy for liver metastasis.

DOI: 10.1038/s41467-022-33349-y

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33349-y