科研进展：哺乳动物的肠道菌群与代谢产热和体温调节

王德华

恒温动物的体温调节是一个经典的生理学问题。维持高而恒定的体温对于恒温动物的生存至关重要。恒定体温的维持具有较高的能量代价，以往的代谢产热和体温调节研究多关注哺乳动物自身的温度感知、神经调控和内分泌调节，没有考虑共生微生物对宿主体温调节的贡献。随着动物肠道菌群生物学的发展，我们研究组近年在小型野生哺乳动物的肠道菌群与代谢产热和体温调节研究方面有较大的进展，受到国际学术界关注，最近受邀在国际期刊Frontiers in Physiology上发表题为“Gut Microbial Community and Host Thermoregulation in Small Mammals”的综述论文。文章主要基于近年研究组的工作积累，结合国内外相关研究进展，系统总结了肠道微生物与小型哺乳动物生理和行为产热调节机制的最新研究进展，提出了“肠道菌群—交感神经—甲状腺”协同作用调节体温的假说，并对该领域未来发展进行了展望。

冷诱导的非颤抖性产热（cold-induced non-shivering thermogenesis, NST）是一种高效、迅速且持久的产热方式，受交感神经支配，在小型哺乳动物（包括冬眠动物）的体温调节中发挥关键作用。小型哺乳动物由于具有较高的体表面积和体积比，在进化和适应过程中形成了独特的产热器官—褐色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）。BAT和骨骼肌是NST的主要器官。我们在过去30多年的时间里，较为系统地研究了BAT产热在野生哺乳动物中的地位，特别是在冷诱导产热调节过程中的作用。当动物受到寒冷刺激时，支配BAT产热的交感神经末梢释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素通过作用于BAT细胞膜上的β3肾上腺素能受体，激活蛋白激酶A信号通路，即cAMP-PKA-pCREB通路，诱导线粒体内膜上的产热蛋白—解偶联蛋白1（uncoupling protein 1, UCP1）的表达，提高BAT的非颤抖性产热能力（图1）。冷诱导的骨骼肌非颤抖性产热主要依赖肌质网兰尼碱受体（Ryanodine receptor, RyR）介导的钙离子漏、肌脂蛋白（sarcolipin, SLN）激活的肌质网钙离子ATP酶（SERCA）的作用以及线粒体内膜的UCP3的解偶联作用等（图1）。

传统的体温调节假说认为，非颤抖性产热主要受中枢交感神经的调控。我们近年的研究发现肠道微生物能够直接感知环境温度的变化，通过肠道微生物的代谢产物短链脂肪酸，调节神经递质去甲肾上腺素的释放；甲肾上腺素浓度的改变也会反馈调节肠道微生物多样性，从而维持肠道内稳态平衡，揭示了肠道菌群与宿主交感神经相互作用调节产热的机制（Bo et al., ISME Journal, 2019）。通过周期性的环境温度波动操纵实验，揭示了肠道菌群赋予小型哺乳动物应对周期性温度波动的代谢可塑性（Khakisahneh et al., mSystems, 2020)。通过研究甲状腺激素的产热作用，进一步分析了甲状腺状态与肠道菌群的相互作用关系，阐明了“甲状腺—肠道菌群”轴对恒温动物产热和体温的调节作用机制（Khakisahneh et al., Microbial Biotechnology, 2021）。

除了生理性产热调节，小型哺乳动物也利用行为进行热调节。我们发现聚群行为使动物拥有更健康的肠道微生物，降低寒冷环境下的产热代价，为宿主节约能量、维持体温，丰富和发展了行为体温调节理论（Zhang et al., Microbiome, 2018）。啮齿动物也会通过食粪行为补充肠道微生物，维持核心菌群的稳定，增加代谢产物，维持动物的能量平衡、产热调节、神经发育和认知行为等（Bo et al., ISME Journal, 2020）。

在系统总结该团队和国内外关于肠道微生物与小型哺乳动物体温调节研究进展的基础上，我们根据个人的理解，提出了该领域未来可能的发展方向和值得关注的问题，主要包括：1）BAT和骨骼肌产热对冷诱导产热和食物诱导产热的贡献；2）肠道微生物及其代谢产物对温度感知、神经传导和对BAT和肌肉产热的调控机制；3）特定微生物的产热和体重调节潜能；4）利用培养组学、基因工程和基因编辑相结合的实验技术鉴定特定微生物并进行修饰，提高机体对病毒和细菌感染的抵抗性； 5）深入研究全球气候变化和人类活动对肠道微生物与宿主相互作用的实时适应和长期演化的影响，为生物多样性保护和人类的相关疾病干预提供一些有益的启示。

野生动物肠道菌群的生理功能还有很多未知，对动物能量代谢和体温调节的调节作用还需要更多更深入的研究。

文章信息和链接：Zhang X-Y and Wang D-H  2022  Gut Microbial Community and Host Thermoregulation in Small Mammals. Frontiers in Physiology 13:888324. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.888324

图1 “肠道菌群—交感神经—甲状腺”协同作用调节小型哺乳动物产热的模式图

相关文献：

1) Khakisahneh S, Zhang XY, Nouri Z and Wang DH 2021 Cecal microbial transplantation attenuates hyperthyroid-induced thermogenesis in Mongolian gerbils. Microbial Biotechnology. doi:10.1111/1751-7915.13793

2) Bo TB, Zhang XY, Kevin K, Wen J, Tian SJ and Wang DH. 2020 Coprophagy prevention alters microbiome, metabolism, neurochemistry, and cognitive behavior in a small mammal. The ISME Journal, 14:2625-2645. （doi.org/10.1038/s41396-020-0711-6)

3) Khakisahneh S, Zhang XY, Nouri Z and Wamg DH 2020 Gut microbiota and host thermoregulation in response to ambient temperature fluctuations. mSystems 5: e00514-20.

4) Bo TB, Zhang XY, Wen J, Deng K, Qin XW and Wang DH. 2019. The microbiota–gut–brain interaction in regulating host metabolic adaptation to cold in male Brandt’s voles (Lasiopodomys brandtii). The ISME Journal 13:3037-3053 （doi.org/10.1038/s41396-019-0492-y）

5) Zhang XY, G. Sukhchuluun, Bo TB, Chi QS, Yang JJ, Chen B, Zhang L and Wang DH 2018. Huddling remodels gut microbiota to reduce energy requirements in a small mammal species during cold exposure. Microbiome 6:126. (doi: 10.1186/s40168-018-0509-1)