PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.pdf

启动免疫系统的新型PD-1相关抗癌药物对恶性黑色素瘤和肺癌取得了理想的临床效果，挽救了大量癌症患者的生命，但是这种药物对大肠癌没有效果。不过有一例大肠癌患者出现例外，2007年经过这种药物治疗后，转移性大肠癌肿瘤神奇消失，这引起科学家的极大兴趣。科学家们怀疑这种神奇效果可能是因为该患者肿瘤细胞的基因突变数量巨大。最近一项小型临床研究提示，过去曾经认为对这种抗癌药物无效的肿瘤类型，只要存在DNA错配修复缺失，使用这种药物就可以取得理想的治疗效果。这意味着这种药物能对3-4%的癌患者产生效果。

PD-1/PD-L1免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来控制癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，这种药物在一些患者身上产生了非常好的效果，能控制肿瘤长达数年，能实质性改善患者总生存期。关于只对恶性黑色素瘤和肺癌取得理想效果的原因，一个观点认为这类肿瘤细胞有更多基因突变。某些突变产生的异常蛋白能屏蔽免疫系统对肿瘤抗原的识别，基因突变数量越多，PD-1抑制剂恢复免疫系统抗肿瘤的机会越大。

美国约翰霍普金斯大学科学家对PD-1抑制剂产生理想治疗效果患者的大肠癌组织进行分析发现，其肿瘤组织中存在DNA错配修复功能丧失。错配修复是在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式。错配修复基因功能丧失，可导致在ＤＮＡ正常修复过程所发生的错误产生积累，导致基因的不稳定。因为存在这种问题，导致肿瘤细胞出现1000多基因突变。这是正常组织的10-100倍。根据这一个案提供的线索，约翰霍普金斯大学科学家推测其他存在类似问题的癌症患者也应该对PD-1抑制剂产生理想治疗效果。

为验证这一思路，约翰霍普金斯大学肿瘤学家Dung Le和Luis Diaz等在大肠癌和其他类型癌患者肿瘤组织中查找存在DNA错配修复基因突变的目标，这些患者因为对其他治疗无效而中断了治疗。然后他们将48名患者分成2组，1组存在这种基因突变，另1组不存在这种突变。全部患者都给予PD-1抑制剂pembrolizumab (Keytruda)治疗2周。

结果令人鼓舞，那些存在这种突变的患者大部分对治疗产生了非常好的反应，而没有这种突变的患者反应很少。25个缺乏这种突变的大肠癌患者中，没有一个有明显效果。存在这种突变的13个大肠癌患者中，8个发现肿瘤缩小，4个稳定，只有1个恶化。部分患者1年后仍然存活，而无反应的患者平均生存时间为7.6月。10名存在这种突变非大肠癌患者，包括胰腺、前列腺和子宫癌，7名肿瘤缩小或稳定，另外3名恶化。这一研究已经在新英格兰医学杂志发表，Le教授也在芝加哥美国临床肿瘤学会年会上报告了这一重要进展。

研究结果提示，由于大约3-4%的恶性肿瘤患者存在这种特定突变，这些患者中将有很大比例从这种PD-1抑制剂治疗药物中获得延长寿命的机会。纽约城纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤免疫治疗学家Jedd Wolchok提出，这一研究也支持存在大量基因突变的患者对PD-1抑制剂的响应更好的观点。他的团队最近报道，恶性黑色素瘤和肺癌肿瘤组织中编码肿瘤突变新抗原越多，对免疫检查点阻断类治疗的效果越好。约翰霍普金斯大学小组的研究也给没有这种基因突变的患者带来希望，这些患者虽然没有这种突变，但经过常规放射和化学治疗后，肿瘤组织细胞可能会出现大量新的诱导突变，那么这些患者也许能对这种治疗产生响应。

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