近日《自然通讯》杂志上的一则研究论文，报告了一种减肥药物，这种药物是可溶性鸟苷酸环化酶激活物。可溶性鸟苷酸环化酶的名气非常大，因为是著名的气体信号分子一氧化氮的细胞内受体。而1998年因为研究一氧化氮和这个分子相互作用的几个科学家获得医学生理学诺贝尔奖。

关于鸟苷酸环化酶激活物，我们比较熟悉的大概是一氧化氮和心钠素，这类物质的作用是能让细胞内环鸟苷酸cGMP第二信使水平增加，因为鸟苷酸环化酶就是cGMP的合成酶。cGMP最经典的作用是血管扩张。最新研究是希望利用这个酶将白色脂肪转变为棕色脂肪。棕色脂肪因为能燃烧脂肪变成能量，是帮助控制体重的美丽脂肪细胞。

为了能清楚理解这个药物的道理，我们可以用心钠素的细胞信号传导介绍围绕cGMP的几个重要分子。

心钠素与受体的结合能激活鸟苷酸环化酶，鸟苷酸环化酶催化鸟苷三磷酸(GTP) 转化成环鸟苷酸(cGMP)。cGMP水平升高能阻止细胞外钙离子流入细胞内，降低细胞内游离钙离子水平。细胞内游离钙离子水平改变在不同细胞有不同效应，可以让血小板失活，促进肾脏释放钠离子，让血管平滑肌放松，降低血压。细胞内另外一种能催化cGMP合成的酶是可溶性鸟苷酸环化酶，该酶的细胞内激动剂就是著名的一氧化氮，甚至是作为细胞信号分子一氧化氮的唯一受体。

其实这一思路来自于冷应激减肥的概念，冷应激减肥主要是通过NE刺激cAMP。本研究希望利用另外一个类似cGMP，是属于次创新的研究。看看这一段内容就明白了。

Cyclic nucleotides play an important role in the control of adipocyte function^{4, 7, 9, 10} and therefore have a high potential to be exploited in antiobesity therapies. The major focus of BAT research has been on cAMP, which is a key inducer of thermogenesis. Cold exposure results in the release of norepinephrine (NE) from sympathetic nerves in BAT and subsequent activation of β-adrenergic receptors that couple via G_s protein to adenylate cylcase, thereby stimulating cAMP production. Moreover, it has been shown recently that adenosine is a sympathetic co-transmitter that induces cAMP production via A_2A receptors in BAT¹⁹. cAMP-initiated lipolysis results in the release of free fatty acids and activation of UCP1, which disrupts the mitochondrial proton gradient and causes the production of heat instead of ATP⁴.

Apart from cAMP, the other cyclic nucleotide cyclic GMP (cGMP) also plays an important role in BAT^{20, 21}. cGMP is produced by soluble and membrane-bound guanylyl cyclases that are activated by NO and natriuretic peptides, respectively²². cGMP-dependent protein kinase GI (PKGI) is the major downstream mediator of cGMP actions and has been shown to be indispensible for BAT thermogenesis and crucially involved in browning of WAT^{20, 23}. Very recently, it was demonstrated that dietary nitrate, a NO-releasing compound, can induce browning in vitro and in vivo²⁴. Natriuretic peptides such as ANP also play an important role in browning of white adipocytes and can increase EE on the cellular and whole-body level²⁵.

cGMP水平还由磷酸二酯酶调控。在细胞中，磷酸二酯酶催化cGMP转化成GMP，GMP再由另外的酶催化转化成GTP。伟大的小分子药物伟哥就是一种磷酸二酯酶抑制剂。许多人误认为是一氧化氮成就了伟哥，其实是伟哥成就了一氧化氮，而伟哥的研究真的和一氧化氮关系不那么大，与心钠素的关系更接近。不过这次研究更接近NO，可以认为是NO的效应类似物。

德国波恩大学亚历山大法尔福小组通过实验表明，可溶性鸟苷酸环化酶信号通路，可促进肥胖小鼠生成棕色脂肪。可溶性鸟苷酸环化酶是一种重要的信号转导酶，是一氧化氮NO的主要受体，它启动NO信号转导通路，参与细胞信号调节。实验中，研究人员给动物使用可溶性鸟苷酸环化酶鸡冻剂，发现肥胖小鼠消耗了更多脂肪，减少了白色脂肪数量，体型变瘦。

渴望减脂又不好运动的人，可能会希望这种燃脂药物上市。虽然该药还没有在人体中进行实验，但研究人员对其前景看好。推测其安全性应该相对比较好，这种分子和利奥西呱属于一类，化学特征也相似。2013年10月美国FDA批准利奥西呱用于治疗肺动脉高压，该药物的作用机理是激活肺动脉平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶。

本篇论文作者希望，他们此次新发现可给治疗肥胖和相关的疾病提供一个潜在候选药物。

同样是促进细胞内cGMP水平，这类鸟苷酸环化酶激动剂和伟哥的作用目标完全不同，伟哥是一种5 型磷酸二酯酶抑制剂，是减少了cGMP的降解，最新研究的这一减肥药物和一氧化氮的作用是通过可溶性鸟苷酸环化酶促进了cGMP的合成。

这一研究暗示，这种药物具有促进线粒体增殖的效应，如果能对其他组织产生类型效应，那么这种药物可能对一些组织缺血也具有保护效应。或许已经有类似NO诱导的研究。

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