Andrabi2011.pdf

nm.2387-S1.pdf

神经兴奋毒性的研究在20年前十分热闹，特别是确定了谷氨酸可以通过NMDA受体发挥对神经细胞的兴奋毒性，当时许多神经科学家验证了各类NMDA受体阻断对各类神经损伤的保护作用，一些受体阻断剂也最终进行了临床试验，但不幸的是这些药物由于强烈的神经精神副作用而最终失败，主要原因是NMDA是非常重要的功能受体，兴奋过度会产生毒性，但正常情况下发挥非常重要的功能，例如学习记忆等基本神经功能，这些药物有副作用也是非常显然的。

最近几年关于这个系统的研究并没有停止，而且正在形成一些热点，主要是大家对过去的研究分析发现，NMDA的功能非常复杂，是由其后续的信号系统实现的，更重要的是许多功能是由不同的信号途径实现的，例如功能性作用和兴奋毒性作用就可以分开由不同的系统实现，这又给人们新的希望，毕竟兴奋毒性是各类神经损伤重要的原因，能分离产生兴奋毒性的分子细节对开发相关药物将是非常有希望的。于是就形成了不少的研究方向。最近又有人发现一个重要的分子IDUNA这是一个希腊神的名字。所以命名，是发现者对该分子寄予很强的希望，我们简单看看这个研究系统，也许对大家有启发。

这个基因被发现是10年前的事情了，不过没有人了解它的真相，只知道这个分子是一个RING finger protein （146），最近有人发现了一种新的细胞死亡形式，是继细胞坏死、细胞凋亡、自噬以后的新的细胞死亡方式Parthanatos。这种细胞死亡方式就是PARP-1依赖的细胞死亡方式，而且主要就是细胞兴奋性死亡，那么这种死亡方式与兴奋毒性死亡就成为一个比较好的研究结合点，NMDA兴奋就是可以通过这种方式引起细胞死亡。在这个背景下，如果能发现一种可阻断Parthanatos的机制，对解决这个兴奋毒性就是一个比较好的思路。怎么去找，这个研究团队是这样去找的，兴奋毒性产生的同时，特别是在那些不会产生细胞死亡比较温和的毒性条件下，细胞会产生一些对抗或者保护细胞的物质，许多人从这个思路出发去寻找宝贝，这就是所谓的Preconditioning。这个团队也这样去找，终于找到一个蛋白IDUNA，然后按照惯用的研究，最终确定了这个具有对抗兴奋毒性的内源性分子。

发表在本月Nature Med上的论文研究结果包括：

1、IDUNA的表达和诱导，用各种方法证明这个分子在脑内表达的情况，特别是证明用非毒性剂量的谷氨酸可以诱导这个分子的表达。

2、证明IDUNA具有神经保护作用

3、证明这个分子是PAR的结合蛋白

4、证明IDUNA具有神经保护作用是依赖PAR的

5、证明IDUNA可以阻止AIF进入细胞核

6、用动物试验证明IDUNA的神经保护作用。

当然每一个部分都是非常细致，例如在证明IDUNA具有神经保护作用是依赖PAR的时候，作者首先证明这个分子多少都不影响PAR的酶活性，然后采用荧光蛋白标记，证明阻断PAR产生作用的时候，这些分子都在细胞内，并证明这种保护作用是Parthanatos特征的，因为对其他类型的细胞凋亡就没有作用等等。

希望这个分子能给神经保护带来新的希望，请研究预适应的同行关注这个分子，值得开展寻找激活该分子的小分子神经保护药物的研究，诱导其表达的小分子，具有类似效应的小肽类似物等。

相关报道：http://www.enread.com/science/84862.html

文章网络地址：

http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/abs/nm.2387.html

Iduna protects the brain from glutamate excitotoxicity and stroke by interfering with poly(ADP-ribose) polymer-induced cell death

Glutamate acting on N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors induces neuronal injury following stroke, through activation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) and generation of the death molecule poly(ADP-ribose) (PAR) polymer. Here we identify Iduna, a previously undescribed NMDA receptor–induced survival protein that is neuroprotective against glutamate NMDA receptor–mediated excitotoxicity both in vitro and in vivo and against stroke through interfering with PAR polymer–induced cell death (parthanatos). Iduna's protective effects are independent and downstream of PARP-1 activity. Iduna is a PAR polymer–binding protein, and mutation at the PAR polymer binding site abolishes the PAR binding activity of Iduna and attenuates its protective actions. Iduna is protective in vivo against NMDA-induced excitotoxicity and middle cerebral artery occlusion–induced stroke in mice. To our knowledge, these results define Iduna as the first known endogenous inhibitor of parthanatos. Interfering with PAR polymer signaling could be a new therapeutic strategy for the treatment of neurologic disorders