耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，ta-VNS）是一种新型非侵入性的迷走神经刺激方法，其治疗效应主要在于对中枢—外周神经系统的调控作用。

一、ta-VNS可能的作用机制 

1、分子生物学机制

1、过氧化物酶体增殖激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ）：这是一种多功能配体激活的核转录因子，被发现在血管生成调控中发挥重要作用，对中枢神经系统损伤具有重要的神经保护作用，特别是与缺血性脑损伤密切相关。选择性激活PPAR-γ可导致神经元、血管生长发育过程中重要的相关因子表达上调，如脑源性神经营养因子（brain- derived neurotrophic factor， BDNF）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。有研究表明，ta-VNS的神经保护作用与梗死周围皮质PPAR-γ的上调有关，ta-VNS依赖于PPAR-γ促进BDNF和VEGF的表达，从而促进缺血性脑卒中慢性修复 期的血管生成。

2、α7 烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAchR）：是一种经典的神经递质受体，能够介导突触间的快速信号传递，是胆碱能抗炎通路的重要组成部分，可被迷走神经诱导的内源性乙酰胆碱激活 。α7nAchR 在皮质、海马和皮质下广泛表达，其激活在脑损伤后起着广泛的神经保护作用 。有研究发现，ta-VNS治疗能够增强缺血皮质中α7nAchR的表达，促进轴突再生和重组，从而改善神经功能恢复，其作用可能与通过激活 BDNF/cAMP/ PKA/p-CREB通路增强轴突可塑性有关。

3、生长分化因子 11（growth differentiation factor 11， GDF11）和 激 活 素 受 体 样 激 酶 5 （activin- like kinase 5， ALK5）：GDF11是一种血管生成因子，可增加原发性脑毛细血管内皮细胞（primary brain capillary endothelial cells， ECs）的增殖，参与血管重构，增加血管体积。而ALK5作为一种 GDF11 的受体，在神经发生和功能恢复中起着重要作用，在脑损伤中 ALK5 表达明显升高。有研究表明， GDF11改善脑损伤后的神经功能恢复，减少梗死体积，并诱导血管生成，可能是通过其促血管生成作用介导的，且与 ALK5有关，而ta-VNS可上调脑损伤后GDF11与ALK5的表达，激活ECs增殖 。

2、神经重塑与功能重组

根据现代解剖学研究，耳廓中耳穴内脏代表区—耳甲区是人体体表唯一有迷走神经分布的区域。神经示踪方法发现过氧化物酶标记的神经元胞体终末标记主要见于同侧孤束核；电生理学方法研究发现针刺耳甲区能够激活孤束核神经元放电。越来越多的功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究表明，ta-VNS能够通过孤束核介导激活与迷走神经传入通路相关的大脑皮质、皮质下和小脑区域，可显著地激活双侧扣带回皮质、中央后回、额叶皮质、小脑和尾状核，并能一定程度上影响岛叶、 海马、海马旁回、杏仁核、伏隔核、丘脑等脑区活动，而引起双侧广泛的脑区激活，可能提示着ta-VNS能够促进脑疾病后的功能重组。Li等通过MCAO大鼠模型发现，ta-VNS 有效促进脑缺血损伤后大脑的可塑性，促进功能重组，同时改善神经功能恢复，这可能揭示了 ta-VNS 的潜在作用机制。目前，虽然ta-VNS指导神经可塑性的确切机制尚不明确，但既往已有研究证明，VNS能够导致乙酰胆碱、去甲肾上 腺素、5-羟色胺、BDNF等物质的释放，这些物质被认为能增强神经可塑性变化，促进大脑皮质发生实质性重组。

3、调节脑网络的功能状态

Kraus等通过fMRI研究发现ta-VNS可诱导大脑边缘系统的血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD） 信号降低，包括杏仁核、海马、海马旁回和颞中上回，脑岛、中央前回和丘脑的BOLD信号增加 。BOLD信号能够反映局部脑组织功能活动，通过血流动力学变化来间接测量神经活动变化，已被广泛应用于fMRI研究中。而海马、海马旁回、 杏仁核作为大脑边缘系统的关键部分，在记忆编码和提取、 情绪识别和调节中起着重要的作用。此外，有研究表明，海马与杏仁核等边缘系统结构在调节慢性疼痛中发挥着关键作用。有研究显示，1Hz的ta-VNS可通过调节疼痛、情绪、 神经内分泌—免疫轴和记忆来达到缓解偏头痛的症状。因此，ta-VNS诱导的BOLD信号降低或增加效应，可能有助于改善局部脑区过度激活或抑制的问题，通过刺激迷走神经通路产生脑活动变化，从而调节与脑疾病相关的脑网络功能状态。更多的证据表明，脑疾病的发生与大脑多个区域的结构和功能异常相关，可能是由于脑网络之间的功能连接受到了破坏。而ta-VNS能够通过改变广泛分布在神经网络中的静息状态节点，来调节多个神经网络之间的活动和连接， 包括默认模式网络（default mode network，DMN）、中央执 行网络（central executive network，CEN）、凸显网络（salience network，SN）以及涉及情绪和奖赏环路相关的网 络[34] 。Cao等研究结果显示，VNS能够改变不同脑网络之间的功能连接，使静息状态下的大脑功能固有模式发生改变， 且脑网络间交互作用最显著的变化与边缘系统有关 。

ta-VNS 对大脑网络活动和网络之间的 相互作用有着广泛而深远的影响，这可能有助于揭示 taVNS治疗脑疾病的神经机制，为之后的ta-VNS研究提供新的思路。

二、ta-VNS在康复治疗中的应用 

1、ta-VNS在脑卒中康复治疗中的应用 

脑卒中是我国成人致死、致残的首位原因。脑卒中后的运动、感觉等功能障碍严重影响患者的生活质量，对患者及家庭造成极大的经济和心理负担。研究表明，VNS与运动训练结合可以加强运动网络的突触连接，使运动皮质进行特定重组，促进恢复，改善运动功能。ta-VNS与VNS效果相近，近年来ta-VNS对脑卒中后运动功能障碍的康复治疗相关可行性和安全性研究逐步开展。可行性研究表明，采用ta-VNS联合运动疗法对慢性恢复期脑卒中患者进行干预可以改善患者的运动和感觉功能， 且患者无不良反应，提示ta-VNS可能是慢性期脑卒中感觉、 运动功能障碍的一种更安全和耐受的治疗方法，可以加强康复治疗的疗效，促进脑卒中患者的功能恢复。Wu 等的一项前瞻性随机对照试验首次验证了ta-VNS在亚急性脑卒中后运动功能障碍康复中的有效性。ta-VNS组患者经过 15天治疗后，干预后的上肢Fugl-Meyer、Wolf运动功能测试、 功能独立性测量得分显著提高；同时，与假刺激组相比，在干预后第 4 周和第 12 周，ta-VNS 组的 FMA-U 评分明显提高。 

2、ta-VNS在抑郁症治疗中的应用 

抑郁症具有高患病率、高复发率、高致残率、高自杀率等特点，在全球精神疾病负担中位居首位。抗抑郁药物是治疗抑郁症的主要方法，但易引起部分患者不良反应导致药物停用，停用后易复发，疗效不理想。研究表明，ta-VNS可有效缓解抑郁症患者的症状，为治疗抑郁症提供了一种安全有效的非药物替代技术。fMRI研究表明ta-VNS可以广泛调节抑郁症患者DMN、 CEN 与情绪和奖励环路的网络之间的功能连接（functional connectivity，FC），使其间异常的功能连接正常化。通过对接受ta-VNS真刺激和假刺激后的抑郁症患者进行观察比较，研究者们发现接受ta-VNS真刺激的被试伏隔核与内侧 前额叶皮质/前扣带皮质吻侧、右侧杏仁核与左侧背外侧前额叶皮质、DMN与眶前额叶皮质之间的FC显著增加；双侧内侧下丘脑与前扣带皮质吻侧 、DMN 与前岛之间的 FC 显著降低。其中 DMN 相关的 FC 变化与 ta-VNS 治疗效果相关，meta分析也报告可以通过DMN的连接性（包括自身内部与其他脑区）预测抑郁症患者对所有治疗方法的临床反应。此外，也有研究报告内侧下丘脑与前扣带皮质吻侧之间的FC以及岛叶的活动变化可以作为预测ta-VNS疗效的生物学标记。这可能说明ta-VNS主要通过调节DMN 的FC，间接调节CEN与情绪和奖励环路的网络来缓解患者的抑郁症状。

3、 ta-VNS在癫痫治疗中的应用 

 癫痫发作的病因、临床现象复杂，其发作间期和发作期的癫痫样放电会影响大脑功能连接，引起患者不同水平的功能障碍，严重时影响生活质量。癫痫治疗措施的目标是减少或消除癫痫发作。研究表明，ta-VNS 可以通过刺激迷走神经的耳廓分支，经孤束核介导将神经冲动投射到大脑皮质，调节与癫痫发病相关的脑结构和脑功能连接，减少癫痫发作的频率。目前的临床研究表明，ta-VNS 可以降低患者的癫痫发作频率和发作持续时间，是一种有效安全的治疗措施。一项随机对照试验研究中对 ta-VNS 组进行真刺激干预 24 周，对照组先干预8周假刺激后转入ta-VNS治疗16周，结果表明ta-VNS可明显减少双侧后额叶皮质的异常活动，降低癫痫发作频率和发作持续时间。大部分研究采用ta-VNS 的干预频率为20—30Hz，一项有效安全性研究采用10Hz的干预频率进行试验研究 。

4、 ta-VN在帕金森病中的应用

迷走神经传入纤维可以投射到脑干中的孤束核和蓝斑，经孤束核到中脑、下丘脑、杏仁核、海马和额叶等区域。蓝斑的退化是帕金森病（Parkinson's disease， PD）的早期大脑病变现象，这表明刺激迷走神经增强蓝斑输出可能会改变PD的进程，缓解临床症状。研究表明，通过迷走神经的耳廓分支到孤束核的投射，迷走神经刺激可以改变自主神经系统和中枢神经系统。目前有证据证明 ta-VNS 可能对缓解 PD 的临床症状有效。PD患者常见胃肠道症状。一项小样本随机对照先导试验研究用ta-VNS治疗10例肠胃不适的PD患者，结果显示患者的胃肠道症状评定量表评分改善，但肠胃蠕动与 ta-VNS 假刺激组无组间差异。该研究证明ta-VNS干预肠胃不适的PD患者是安全的，但其有效性仍需进一步研究。另一项观察性先导研究表明颈部经皮迷走神经刺激改善了PD患者的冻结步态，这对采用ta-VNS治疗PD运动障碍的相关研究具有临床意义。

5、 ta-VN在阿尔茨海默症中的应用 

阿尔茨海默症：阿尔茨海默症（Alzheimer's disease， AD）是一种以记忆减退和认知障碍为主要临床症状的慢性神经退行性疾病。随着社会老龄化进程的加速，AD患病率呈持续上升趋势。目前针对 AD 的治疗，以缓解 AD 患者主要功能障碍、延缓疾病的进程为主。在一项临床研究中，收集24例轻度认知障碍的患者，taVNS组（n=12）接受ta-VNS，对照组（n=12）接受假刺激，结合 fMRI结果显示患者SN，前扣带回和缘上回之间的功能连接增加 。在唤醒状态下，可以通过调节蓝斑活动加强记忆表征 。根据迷走神经对脑调控效应的神经科学基础，迷走神经刺激可以通过慢性间歇性重复电刺激迷走神经调节脑功能和脑连接状态，改善AD患者的认知功能障碍。 

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