氢气吸入对原发性痛经的作用：一项单组时序预试验

作者：由留木裕子¹，有末伊织¹，卡洛斯·埃吉迪奥·德·卡瓦略²，渡边克哉³，渡边正仁⁴

¹关西福祉科学大学 保健医疗学部 康复科学学科；²加拿大萨斯喀彻温大学 生物学系；³日翔会医疗法人；⁴植物药物研究所

摘要

目的：原发性痛经的病理生理机制涉及氧化应激激活NF‑κB，进而诱导COX‑2，促使前列腺素过量生成，通过子宫及血管平滑肌收缩加重疼痛。氢气（H₂）具备优秀的膜通透性，能够选择性还原具有细胞毒性的活性氧（羟基自由基•OH、过氧亚硝基阴离子ONOO⁻），有望抑制炎症转录、激活内源性抗氧化应答。本研究旨在探究吸入氢气对痛经症状的影响。

方法：采用单组三时点时序研究设计，共纳入13名女性受试者。结局指标包含痛经评分（疼痛程度、镇痛药使用频率、程度×频率乘积）与痛经视觉模拟评分（VAS），分别在阶段1（干预前）、阶段2（干预期间）、阶段3（干预结束后）三个时间点开展评估。干预方案：自本次月经结束之日起至下一月经周期结束，每周进行3次氢气吸入，每次15 min。统计学分析采用Friedman检验、Wilcoxon符号秩检验，显著性水平设定为5%。

结果：从阶段1至阶段2，全部观察指标均出现显著改善（疼痛程度 *p=0.001，用药频率 *p=0.003，程度×频率 *p=0.002，疼痛VAS *p＜0.001）。阶段3疗效部分维持；与阶段1相比，程度×频率综合指数依旧存在统计学意义的改善（*p=0.015）。个体反应模式上，多数受试者在阶段2好转，阶段3症状复发；但也可观察到改善效果持续的案例。

讨论：即便采用短时间、低频次干预，氢气吸入仍可快速缓解痛经疼痛及相关伴随症状。潜在作用机制包括减轻氧化应激、抑制NF‑κB通路、减少COX‑2介导的前列腺素生成以及改善自主神经功能。阶段3观察到的个体差异，可能来源于月经周期波动、压力、基础自主神经功能等多重因素。

结论：本研究提示氢气吸入有望作为原发性痛经的补充治疗手段。但本研究存在单组设计、样本量小、结局依赖主观评价指标等局限，未来需要开展随机对照试验，同时纳入炎症、氧化应激、自主神经相关客观指标进一步验证。

引言

近年来，活性氧（ROS）被认为是众多疾病发病的关键因素，氧化应激作为损害健康的底层诱因受到广泛关注。氧化应激指氧化‑抗氧化平衡被打破、偏向氧化反应的状态，会造成细胞损伤、炎症、衰老，还参与心血管疾病、神经退行性疾病的发生发展¹⁻²。在各类活性氧当中，羟基自由基（•OH）、过氧亚硝基阴离子（ONOO⁻）反应活性极强，可氧化蛋白质、脂质、核酸等生物分子，造成细胞损伤。已有研究证实，氢气可以选择性和这类高毒性活性氧发生反应，减轻细胞与组织损伤，因此作为一种新型抗氧化疗法备受关注¹,³⁻⁵。氢气膜穿透能力强，靶向清除羟基自由基与过氧亚硝基阴离子以降低细胞毒性，同时基本不消耗具备生理功能的其他活性氧¹。此外一项人体随机试验显示，摄入氢气能够抑制外周血单核细胞的炎症相关转录组，尤其是NF‑κB信号通路²。

在女性健康领域，经期相关症状会显著扰乱日常生活，降低生活质量。痛经通常于经期来临前或经期开始时发作，大多随月经结束而缓解，主要表现为下腹痛、腰痛、腹胀、恶心、头痛。分为原发性痛经（无妇科器质性病变）与继发性痛经（由子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫肌瘤等疾病引发）。痛经的核心特征是子宫内膜前列腺素过量合成，PGF₂α等物质促使子宫肌肉收缩、血管收缩，诱发疼痛⁶⁻¹⁰。前列腺素过量生成的上游病理链条为：经期卵巢类固醇激素水平下降→抗氧化能力（Cu‑Zn‑SOD等）降低→活性氧升高→NF‑κB激活→COX‑2上调→前列腺素合成增加¹¹⁻¹²。现有标准治疗包含口服低剂量避孕药抑制子宫内膜、非甾体抗炎药（COX‑2抑制剂）抑制前列腺素合成⁶,⁹。氢气可以作用于上述病理级联的上游环节，减轻过度氧化应激与炎症转录，因此有可能缓解前列腺素过多带来的疼痛与伴随症状¹,²,⁴⁻⁶。

本研究采用单组三时点时序设计，评价氢气吸入对痛经症状的效果，属于产生研究假设的探索性预试验，用于估算效应量，评估后续开展随机对照试验（RCT）的可行性。

材料与方法

共招募13名女性受试者，平均年龄22.2 ± 4.2岁。向受试者书面+口头充分说明研究目的与流程，入组前获取书面知情同意。问卷排查排除标准：存在妇科器质性疾病、正在使用激素类药物。

结局指标：痛经评分问卷¹³（表1），包含痛经严重程度评分（下称疼痛程度）、镇痛药使用频率评分（下称用药频率）、两项乘积（程度×频率综合指数）；痛经视觉模拟评分VAS。VAS为100 mm水平标尺，0代表无痛，100代表最剧烈疼痛。

表1 痛经评分问卷

|分类|分级|描述|分值|

| ---- | ---- | ---- | ---- |

|痛经严重程度|无|没有症状|0|

||轻度|对学习活动有轻微干扰|1|

||中度|影响学习，需要卧床休息|2|

||重度|无法上课，持续1天及以上|3|

|镇痛药使用情况|无|未用药|0|

||轻度|本次/最近一次经期用药1天|1|

||中度|本次/最近一次经期用药2天|2|

||重度|本次/最近一次经期用药3天|3|

数据采集三个时间点：

- 阶段1（干预前）：未进行氢气吸入的月经周期结束后；

- 阶段2（干预中）：完成氢气吸入干预的月经周期结束后；

- 阶段3（干预后）：停止干预，再经历一个月经周期结束后。

干预方案：月经结束当日至下一月经周期结束，每周3次氢气吸入；使用氢气发生器（Ciel serein Pro，日本神奈川县Inter Christine公司），每次15 min（图1）。在安静实验室完成操作，受试者静坐休息，鼻导管供气；氢气纯度99.995%，流量300 cc/min±5%。参考其他医学领域氢气吸入随机对照试验的既往安全记录，判定该干预方案具备可行性¹⁴。本研究全程未观察到不良事件。

统计软件使用IBM SPSS 26。各指标三个时间点整体比较采用Friedman检验，计算Kendall’s W作为效应量；若整体差异显著，采用Wilcoxon符号秩检验进行事后两两比较，计算效应量*r。本研究属于单组ABA时序设计，侧重探索关联，不做严格因果推断；作为探索性研究，未进行多重比较校正。

本研究经白凤短期大学伦理审查委员会（现大和大学白凤短期大学部）批准，审批编号：Hakurinken 22001；研究周期2022年7月‑2025年12月。

结果

全部13例受试者数据纳入分析，分别统计疼痛程度、用药频率、程度×频率（表2）与疼痛VAS（表3）在三个阶段的结果。

>表2 痛经评分（疼痛程度、用药频率、程度×频率）：数值为中位数（第25‑75百分位数）

|项目|数值|

| ---- | ---- |

|阶段1‑疼痛程度|2.0(1.0‑2.0)|

|阶段2‑疼痛程度|1.0(0.0‑1.0)|

|阶段3‑疼痛程度|1.0(0.5‑2.0)|

|阶段1‑用药频率|2.0(1.0‑3.0)|

|阶段2‑用药频率|1.0(0.5‑2.0)|

|阶段3‑用药频率|2.0(0.0‑2.0)|

|阶段1‑程度×频率|4.0(3.0‑5.0)|

|阶段2‑程度×频率|2.0(1.0‑3.0)|

|阶段3‑程度×频率|4.0(0.5‑4.0)|

>表3 疼痛VAS评分：数值为均值±标准差

|项目|数值|

| ---- | ---- |

|阶段1‑疼痛VAS|66.5±14.1|

|阶段2‑疼痛VAS|34.6±18.7|

|阶段3‑疼痛VAS|57.7±23.0|

1）疼痛程度（图2）

Friedman检验提示三个时间点存在显著差异（*p=0.005，W=0.40）；事后检验：阶段1→阶段2显著下降（*p=0.001，*r=‑1.000）；阶段1→阶段3呈下降趋势但未达统计学差异（*p=0.061，*r=‑0.520）；阶段2→阶段3显著回升（*p=0.043，*r=0.611）。

2）镇痛药使用频率（图3）

Friedman检验三组整体差异显著（*p=0.016，W=0.32）；事后检验：阶段1→阶段2显著降低（*p=0.003，*r=‑1.000）；阶段1→阶段3下降趋势，无统计学意义（*p=0.104，*r=‑0.450）；阶段2与阶段3对比无显著差异（*p=0.108，*r=0.444）。

3）程度×频率综合指数（图4）

Friedman检验整体差异显著（*p=0.002，W=0.49）；阶段1→阶段2显著下降（*p=0.002，*r=‑1.000）；阶段1→阶段3仍然维持显著下降（*p=0.015，*r=‑0.833）；阶段2、3对比无统计学差异（*p=0.160，*r=0.489）。

4）疼痛VAS（图5）

Friedman检验三组整体差异显著（*p=0.004，W=0.43）；阶段1→阶段2显著下降（*p＜0.001，*r=‑0.86）；阶段1→阶段3无显著差异（*p=0.230，*r=‑0.330）；阶段2→阶段3疼痛显著回升（*p=0.030，*r=0.62）。

5）个体变化模式

a）阶段2改善，阶段3回到基线：8例（61.5%）

b）阶段3镇痛药使用减少，但疼痛仍然存在：2例（15.4%）

c）无明显变化：1例（7.7%）

d）阶段2改善；阶段3镇痛药使用反弹，但疼痛仍减轻：1例（7.7%）

e）阶段2改善，阶段3持续获益：1例（7.7%）

讨论

本研究结果显示，干预阶段（阶段2）氢气吸入可改善痛经全部结局指标，包括疼痛程度、镇痛药使用频率、VAS疼痛评分以及综合指数。阶段1对比阶段2所有指标一致性改善，提示：即便每周3次、每次15 min这种低负担干预方案，既可以减轻主观疼痛强度，也可以改变镇痛药使用这类行为学结局。从阶段2过渡到阶段3，部分疗效出现衰减；但综合指数和基线相比依旧显著改善。提示氢气吸入起效相对迅速，但想要长期维持获益，可能需要持续干预。

关于效应量：Wilcoxon检验出现*r=±1.0，这是小样本统计现象——全部受试者变化方向完全一致时就会出现该结果，不代表真实临床效应绝对大小。小样本容易高估效应量，解读该数值应当谨慎。另外效应量基于秩转换数据，不能直接等同于临床最小重要差值（MCID）；但Kendall’s W等统计量显示中‑到大效应，多项指标一致性改善，支持氢气吸入干预具备真实作用。

个体模式分析发现最常见的情况是：干预期间好转，停止干预后症状反弹；但同时存在持续改善、疼痛减轻而依旧用药等不同亚型。痛经受疼痛感受、服药应对行为、心理压力等多重因素影响，因此不同指标变化不完全同步。已有文献证实自主神经活动水平和痛经疼痛强度相关¹⁵。个体疗效差异，可能来源于氧化应激敏感性、基线自主神经功能、应激反应性等生理背景不同。

阶段3症状反弹存在多种潜在解释：①停止干预后机体抗氧化状态回落；②月经周期本身固有的自然波动；③日常压力、睡眠、情绪等社会心理因素；④个人镇痛药使用阈值差异。痛经不同周期间本身变异就很大，三时点对比很难区分干预效应与生理自然波动；也不能排除向均值回归的影响。后续需要多周期测量、设置对照组的随机对照试验，区分反弹究竟是生物学效应，还是自然波动、心理因素导致。

从痛经病理生理学角度：“氧化应激升高→NF‑κB激活→COX‑2上调→前列腺素（PGF₂α、PGE₂）过量释放→子宫平滑肌收缩、血管收缩”这条炎症级联通路发挥关键作用⁶⁻⁸,¹¹⁻¹²。氢气可以选择性清除高毒性羟基自由基、过氧亚硝基阴离子¹；同时抑制NF‑κB炎症转录网络⁴,¹⁶，进而下调促炎细胞因子与COX‑2表达。由此推论，氢气吸入降低氧化应激、抑制NF‑κB，减少COX‑2依赖的前列腺素合成，最终减轻子宫收缩与疼痛。

除此之外，氢气还可以通过Nrf2通路激活机体内源抗氧化酶系统³⁻⁵,¹⁷，补偿经期机体抗氧化能力下降。氧化应激减轻还能够改善血管内皮、改善子宫局部微循环，同样有助于缓解疼痛¹⁸⁻¹⁹。

就笔者所知，此前尚无专门研究氢气对痛经作用的文献。但有一项随机对照试验：受试者连续3个月经周期每日饮用1500‑2000 mL富氢水，经前期综合征严重度下降，年轻女性生活质量得到提升²⁰。不过该口服方案总暴露剂量、干预时长远高于本吸入方案。

猪药代动力学研究可以解释给药途径差异：空肠给予富氢水后，门静脉氢气仅短暂升高，颈动脉几乎检测不到氢气，提示口服氢气大多局限于内脏‑肝脏循环，很难到达全身动脉循环²¹。与之对比，吸入氢气可快速显著提升动脉血氢气浓度，随全身动脉循环分布到全身各器官，理论上包含子宫（尚无直接组织证据）²²。这种药代动力学差异提示：口服富氢水需要长期大剂量，依靠肠道、肝脏间接起效；而吸入能够快速实现全身氢气暴露，这也可以解释本研究短时间低频次干预即可快速改善症状。

已有氢气干预研究提示其对自主神经存在作用：氢气摄入可以加快运动后心率恢复、提升副交感神经活性¹⁵；而痛经疼痛和交感神经占优势相关。因此氢气吸入改善自主神经平衡，也参与本研究疼痛缓解。另外慢性疲劳综合征研究提示心率变异性（HRV）可以预测氢气干预应答效果²³⁻²⁴。HRV反映迷走神经活性，和炎症、应激反应密切相关，因此本研究观察到巨大个体差异，部分可以用基线自主神经状态不同解释。

综上，氢气吸入改善痛经是多重生理机制共同叠加：

1. 减轻氧化应激，抑制NF‑κB /COX‑2 /前列腺素通路；

2. 改善自主神经平衡；

3. 调节机体应激应答；

4. 中枢层面调节疼痛感知。

本研究局限性：①无对照组的单组时序设计，无法完全排除安慰剂效应与疾病自然病程干扰；②结局以受试者主观报告为主，缺少炎症标志物、HRV等客观生理指标；③样本量小，外推受限。

后续研究应当开展随机对照试验，纳入炎症标志物、氧化应激指标、心率变异性HRV等生理指标，阐明氢气吸入作用机制，解释个体疗效差异来源。同时结合月经周期，优化氢气吸入的时机与频率。

结论

本研究证实氢气吸入可减轻原发性痛经疼痛以及伴随症状。即便是短时间、低频次的吸入方案，也能够稳定降低疼痛强度、减少镇痛药使用，综合症状指数改善，部分疗效在停止干预后仍可维持。

但受限于单组时序设计、样本量小、依赖主观评价指标，结果外推需要谨慎。期待后续随机对照试验，结合炎症、氧化应激、自主神经（HRV）等客观指标，进一步阐明作用机制与个体差异来源，同时基于月经周期优化吸入时机与频次。

综上，氢气吸入作为痛经补充治疗手段具备应用潜力，尚待更大规模研究加以验证。

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文末日文原版摘要（翻译）

要旨

氢气吸入对原发性痛经的效果：单组时序预试验

【前言】已知原发性痛经发病机制存在氧化应激亢进→NF‑κB活化→COX‑2诱导→前列腺素过量生成，通过子宫肌肉收缩、血管收缩加重疼痛。氢气（H₂）膜通透性高，能够选择性清除高毒性活性氧（•OH、ONOO⁻），有望抑制炎症转录、激活内源性抗氧化应答。本研究目的是验证氢气吸入对痛经症状的作用。

【方法】纳入13名女性，采用单组三时点时序设计。评价指标为痛经评分（疼痛程度、镇痛药使用频率、程度×频率乘积）以及痛经VAS，对比阶段1（干预前）、阶段2（干预中）、阶段3（干预后）。干预方案：月经结束到下一周期结束，每周3次氢气吸入15分钟（纯度99.995%，流量300 cc/min）。统计采用Friedman检验、Wilcoxon检验，显著性水平5%。

【结果】阶段1到阶段2全部指标显著改善（程度*p=0.001，频率*p=0.003，程度×频率*p=0.002，疼痛VAS *p＜0.001）。阶段3疗效部分维持；程度×频率与阶段1相比仍显著改善（*p=0.015）。个体模式中多数在阶段2好转，阶段3复发；也存在持续改善的案例。

【讨论】提示即使短时间、低频次氢气吸入也可以快速缓解痛经疼痛及伴随症状。作用机制推测包含缓解氧化应激、抑制NF‑κB通路、减少COX‑2依赖的前列腺素生成、改善自主神经功能。阶段3出现的个体差异，可能来自月经周期波动、压力、基础自主神经状态等多因素。

【结论】提示氢气吸入有望作为原发性痛经的补充治疗手段。但存在单组设计、小样本、主观评价指标等局限，今后需要开展随机对照试验，联合炎症、氧化应激、自主神经指标进一步验证。

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