5 微血管损伤与衰老诱发的氧匮乏

微血管结构与功能的衰竭，反映出有效血管生成所需代谢机制的深度崩坏。具体而言，内皮细胞与实质细胞在代谢特化上存在一种尚未得到充分重视的差异。内皮细胞的能量代谢主要依赖糖酵解，而非氧化磷酸化，这使其即便在低氧环境下仍可发生血管生成（Leung & Shi，2022；Du，2021；Dalal 等，2025）。衰老会通过糖酵解受损、线粒体功能障碍与氧化还原信号改变，破坏这种代谢特化，整体削弱内皮细胞迁移、增殖以及血管屏障重塑能力，而这些正是血管生成所必需的功能（Ungvari、Tarantini、Kiss 等，2018）。即便内皮细胞仍可感知氧气，但代谢功能异常会导致执行血管生成的分子机制失效（Wang 等，2025）。由此，内皮代谢衰竭构成氧级联中一个独特瓶颈，也解释为何单纯补氧或提高氧供给，难以逆转衰老带来的微血管功能损伤。

本文所讨论的这些机制属于氧衰老框架中的共性组分，但它们在不同组织器官中的相对贡献存在差异。衰老并非在全身同步发生；各器官系统遵循相对独立的衰老轨迹，由各自不同的代谢需求、再生能力、血管结构与环境暴露共同塑造。因此，氧衰老应被视作一套系统层面的理论框架：在该框架下，氧输送受损、氧感知异常、线粒体功能障碍以及适应能力衰竭以不同方式组合，最终表现出组织特异性病变。

下文将介绍若干器官 / 组织的具体情况。

5.1 脑

局部脑组织氧饱和度（rScO₂）可采用近红外光谱技术（NIRS，图 1D）检测。但由于 NIRS 采集的是动脉血与静脉血的混合信号（比例约 25:75），且会包含头皮信号，rScO₂并不等同于脑部动脉血氧饱和度（SaO₂）。一项系统综述证实，静息状态下前额 rScO₂随年龄增长下降（Yeung & Chan，2021）。按年龄分层测量显示，青年成年人（平均 26 岁）rScO₂约 69.8%，而老年人降至约 62.7%（Lian 等，2020）。一项大型前瞻性研究（n=1616）表明，静息 rScO₂随年龄组持续降低：中位数从 18–49 岁的 67%，降至 50–74 岁的 63%，≥75 岁人群仅 60%；女性基线水平明显更低（Robu 等，2020）。

血氧水平依赖磁共振成像（BOLD-MRI）可检测对脱氧血红蛋白浓度敏感的信号（脱氧血红蛋白会提高质子横向弛豫率 R2*），从而实现全脑氧合成像，不受头皮信号干扰（Ogawa 等，1990）。虽然 BOLD-MRI 可提供空间分辨的氧合分布图，但 NIRS 凭借其时间分辨率与便捷性，更适合捕捉快速动态变化。健康老年人在主动站立试验中，NIRS 检测到前额氧合血红蛋白下降 4.6 μM，提示其对应激的氧合血红蛋白应答钝化，而青年人无此现象（Mehagnoul-Schipper 等，2000）。该现象很大程度源于内皮衰老、微血管稀疏与一氧化氮可用性下降（Yang 等，2009）。这种血管衰老表型由氧化应激与炎症介导，造成神经血管耦联受损（Ungvari、Tarantini、Donato 等，2018）。

具体来说，内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解耦联会降低一氧化氮（NO）的生物利用度，削弱脑血管快速反应能力；而这种快速反应对于体位应激等情况下维持灌注压力至关重要。重要的是，尽管全脑血流量随年龄增长逐步下降，直接限制整体氧输送（DO₂，见前文），健康老年人大脑自身调节的核心机制通常仍保持完整（Weijs 等，2024）。其损伤不一定是自身调节机制本身失效，而是基线血流量结构性偏低叠加血管反应迟钝。再加上毛细血管硬化，血管舒张的物理能力受限，神经元与星形胶质细胞之间的生化交互被破坏；这种神经血管解耦联共同造成静息 rScO₂降低（Ungvari、Tarantini、Donato 等，2018）。

周细胞随年龄发生退行性改变，同样驱动神经血管解耦联。周细胞对于维持血脑屏障完整性、调控毛细血管管径必不可少（Tarantini 等，2017；Montagne 等，2015）。神经血管单元的破坏，是认知衰老与神经退行性疾病的核心特征（Iadecola，2017）。

5.2 肾脏

肾脏 BOLD-MRI 通过横向弛豫率 R2推断相对脱氧血红蛋白浓度（图 1E）。衰老过程中肾皮质氧合水平相对稳定，但髓质 R2值（组织缺氧替代标志物）持续升高，提示髓质缺氧不断加重（Li、Yang 等，2019）。肾皮质‑髓质氧梯度的扩大，很可能源于管周毛细血管稀疏与肾小管间质纤维化：二者延长氧气弥散距离，降低有效氧输送（Tanaka & Nangaku，2013）。

5.3 皮肤

经皮氧分压（TcPO₂；图 1F）用于估算浅表毛细血管氧张力（Wimberley 等，1985），但检测结果高度依赖探头温度。研究观察到血管舒缩动力学存在一种看似矛盾的分化：探头加热至 44℃（可激活 C 纤维介导的神经源性血管舒张）时，TcPO₂随年龄升高而降低；而在 39℃条件下，老年人 TcPO₂相较于青年对照组反而升高（Ogrin 等，2005）。在统一探头温度下解读数据，该表观矛盾即可消除：年龄效应反映的是感觉神经驱动的血管舒张能力减弱，而非真正的血管收缩。

这种钝化应答说明细胞外基质（ECM）僵硬度从力学层面限制血管最大扩张程度（Holowatz 等，2003；Holowatz 等，2008），同时也与衰老导致 C 纤维功能减退、神经源性炎症性血管舒张受损相一致。而较低温度下的检测结果，并不代表老年人血管舒张能力更强，可能源于皮肤弥散特性或代谢需求改变；也可能与老年人交感缩血管张力下降有关 —— 该效应提升基础灌注，皮肤加温后 TcPO₂随之升高，但不足以激活感觉神经。

5.4 骨骼肌

近红外光谱（NIRS）用于检测不同条件下骨骼肌局部微血管血红蛋白饱和度（SmO₂；图 1G）。饱和度不等同于氧分压，但 SmO₂可较好反映毛细血管氧张力，而该张力决定氧气向间质弥散的梯度（PisO₂）。采用该方法发现：运动后老年人骨骼肌复氧速度显著慢于青年对照组，青年恢复迅速（Chung 等，2018）。氧气从间质转运至线粒体的过程受损，直接限制肌肉生物能量能力。

本课题组开展的另一项配套研究，利用磷 - 31 磁共振波谱（³¹P-MRS）检测运动后磷酸肌酸（PCr）恢复时间常数（τPCr），定量评估线粒体氧化能力。青年肌肉 PCr 恢复快（τPCr 约 37 秒），老年肌肉 PCr 恢复时间更长（τPCr 约 52 秒），提示衰老伴随氧化磷酸化受损。该功能下降由多重因素共同造成，包括线粒体含量减少、氧输送不足，以及线粒体结构与功能改变，而不仅仅是呼吸超复合体不稳定。

与之类似，采用动脉自旋标记磁共振（ASL MRI）研究发现，健康成年人中，高龄与静息肌肉灌注降低、氧化能力下降（τPCr 延长）相关，提示灌注不足与氧化代谢受损通过双向机制相互影响（Adelnia 等，2019）。氧供给不足会限制线粒体功能；同时线粒体功能障碍又会损害组织能量代谢与血管应答能力。上述结果提示：氧供给不足、线粒体含量降低与晚年肌萎缩之间存在机制关联，但这些改变发生的时间顺序尚不明确，需要纵向研究来判定：在衰老过程中，氧限制是发生在线粒体衰退之前、之后，还是二者双向交互。

对大范围年龄段健康人群骨骼肌的蛋白质组学分析进一步支持该观点：活动量偏低的老年人骨骼肌内，线粒体蛋白显著减少，尤其是参与三羧酸（TCA）循环与电子传递链的蛋白（Ubaida-Mohien 等，2019）。线粒体蛋白减少说明，衰老状态下 “生物能量上限” 的降低，不仅源于氧供给受限，也与线粒体数量下降、氧气利用效率受损有关。

如上所述，线粒体含量减少与氧输送不足很可能是恢复动力学受损的主要因素。衰老带来线粒体 “轻度解耦联”：老年肌肉通过解耦联蛋白 3（UCP3）增加质子渗漏，以此减少活性氧（ROS）生成；该机制虽有保护作用，但代价是 ATP 生成效率下降（Amara 等，2007；Adelnia 等，2019）。此外，线粒体超复合体（又称呼吸体）稳定性随年龄降低，这种衰老相关的结构不稳定会进一步加剧电子渗漏与活性氧生成。线粒体含量下降、氧输送受损、轻度解耦联以及超复合体不稳定，各自对观测到的 PCr 恢复动力学的贡献占比，仍有待正式定量（Genova & Lenaz，2015；Maranzana 等，2013；Genova & Lenaz，2013）。

6 缺氧诱导因子 1（HIF1）感知相关的分子适应不良机制

当生理氧级联发生衰竭、细胞内氧含量下降时，细胞会启动由缺氧诱导因子（HIF）系统调控的程序性生存重编程。常氧条件下，脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHD）利用氧气、α- 酮戊二酸与二价铁离子，对 HIF-1α 进行羟化修饰，使其通过冯・希佩尔‑林道蛋白（VHL）复合物被蛋白酶体降解（Kaelin Jr. & Ratcliffe，2008；Schofield & Ratcliffe，2004）。动力学上，PHD 对氧的米氏常数 Km 较高（约 230–250 μM），意味着羟化速率直接受氧气供给限制（Hirsila 等，2003）。

HIF1 包含两个亚基：缺氧可诱导表达的 HIF-1α，以及持续表达的 HIF-1β（又称 ARNT）（Semenza，2012）。氧水平下降时，HIF-1α 得以稳定，并启动适应性转录程序。

缺氧感知与血管生成适应，需要一套具备顺应性、应答灵敏的血管体系。一旦血管结构与灌注动力学受损，代偿信号就会低效或紊乱。灌注调节失调是衰老氧级联中一种独特且容易被忽视的失效模式，连接细胞外基质重塑、血管硬化与适应不良的氧感知。衰老的特征是这套动态灌注系统失效，也就是无法快速、局部、可逆地匹配血流量与代谢需求（Herman 等，2026）。

即便血管结构尚存，衰老带来的内皮信号、周细胞功能与细胞外基质组分改变，也会钝化血管舒缩应答，造成组织灌注在空间与时间上的异质性，出现局灶性缺氧。纤维化、胶原交联、僵硬度升高引发的持续性细胞外基质重塑，改变内皮机械信号转导，削弱剪切应力感知，使氧需求与血管应答解耦联。因此，尽管整体氧输送充足，但局部层面无法实现功能性分配与递送 —— 血管应答迟钝，无法按需将血流快速重新分配至代谢最活跃区域。这种调控丧失带来的是微区域缺氧波动，而非均匀的氧气剥夺。在氧衰老背景下，这种动态不稳定性放大 HIF-1 的异常循环，降低血管生成效率，并在复氧阶段增加细胞氧化损伤易感性。

微血管稀疏常被简单归因于血管生成缺陷，但该解释未能充分体现内皮细胞自身的衰老。内皮衰老、线粒体功能障碍与 HIF 信号异常，会限制细胞对缺氧产生恰当应答的能力。因此，毛细血管稀疏代表内皮细胞适应机制主动失效，而不只是促血管生成刺激不足。

衰老内皮细胞通常存在血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）信号及其下游血管生成应答受损（Berenjabad 等，2022；Regina 等，2016）；正常情况下，该通路可诱导血管出芽、迁移与增殖（Schaaf 等，2019）。当血管内皮生长因子（VEGF）-VEGFR2 信号钝化，内皮细胞丧失血管生成所需的表型可塑性，尖端‑柄细胞可塑性下降、细胞骨架动力学改变；即便 HIF-1α 稳定表达，血管出芽仍会受限（Pasut 等，2021）。与此同时，衰老内皮细胞常伴随线粒体功能障碍、端粒损伤以及衰老相关分泌表型（SASP），进一步抑制血管生成能力（Bloom 等，2023）。综上，氧衰老中的微血管丢失，不仅是氧气输送不足，更是衰老内皮无法将缺氧信号转化为功能性血管重塑。

HIF 家族的应答并非只针对缺氧 / 无氧环境，还可感知氧波动，主动充当 “代谢稳态调节器”（Arias 等，2025；Semenza，2011）。但其调控机制并不只有 PHD。HIF-1 抑制因子（FIH-1）提供第二层精细调控，将 HIF-1α 蛋白稳定与其转录激活解耦联。即使 HIF-1α 发生累积，FIH-1 仍可羟化其反式激活结构域，阻止共激活因子 p300/CBP 募集（基因转录必需），从而在功能上沉默该通路（Schodel 等，2010；Volkova 等，2022）。

此外，HIF-1α 与沉默信息调节因子 1（SIRT1）存在互作环路：SIRT1 对 HIF-1α 去乙酰化并激活它，因此依赖 SIRT1 的精细调控对于协调代谢调整必不可少（Lim 等，2010；Ryu 等，2019）。还有一部分 HIF-1α 可在分子伴侣（mortalin/HSPA9）协助下快速转位进入线粒体，稳定膜电位，阻止细胞凋亡（Mylonis 等，2017；Li、Zhou 等，2019）。这套功能性 HIF 应答并非静态防御，而是全身氧供给、代谢调节与线粒体保护的级联整合；在氧衰老状态下，这套体系的适应功能发生紊乱。该框架示意图见图 2A。

6.1 血管生成与红细胞生成衰竭

机体对缺氧最主要的适应性应答，是通过 HIF 依赖的转录激活促红细胞生成素（EPO）与 VEGF 编码基因，恢复氧输送（DO₂）（Semenza，2012）。这套协同的红细胞生成与血管生成程序对组织维持至关重要，但随年龄增长显著受损（Ungvari、Tarantini、Donato 等，2018；Carmeliet，2005）。HIF-1α 主要介导急性缺氧代谢适应，而其亚型 HIF-2α 驱动持续性的红细胞生成应答。两种亚型均受 PHD 与 VHL 依赖的羟化调控，但组织分布与动力学特征不同；HIF-2α 负责长期适应。

该供给通路受损被认为参与 “衰老性贫血”：即便动脉氧分压（PaO₂）下降，机体仍无法充分提升血细胞比容（Ershler 等，2005；Ferrucci 等，2007；Recalcati 等，2015；Stauder 等，2018）。衰老肾脏在缺氧刺激下 EPO 生成减少；该缺陷与肾脏促红细胞生成细胞（REP 细胞，合成 EPO 的特化管周成纤维细胞）有关：衰老与纤维化过程中，REP 细胞发生病理性转分化，转变为肌成纤维细胞（Souma 等，2013；Koury & Haase，2015）。机制上，该转化使细胞丧失功能：NF-κB 信号过度激活（NF-κB 作为 EPO 转录抑制因子），导致 HIF-2α 信号受损，同等缺氧程度下 EPO 合成不足（Souma 等，2016）。造血干细胞对 EPO 刺激敏感性下降会进一步加重缺陷；但REP 细胞功能衰竭是分子层面需求与全身供给脱节的主因。

与此同时，微血管的血管生成潜能崩塌。正常情况下 HIF-1α 驱动 VEGF 介导的毛细血管出芽，至少在骨骼肌中如此，其他组织大概率同理；但血管生成抑制因子血小板反应蛋白 1（TSP-1）水平随衰老升高（Audet 等，2013）。TSP-1 通过 CD36 受体信号主动促进内皮凋亡与毛细血管退化，拮抗 VEGF 信号。这种抗血管生成效应，将组织锁定在血管稀疏状态。急性氧波动下的细胞存活依靠即时非基因组保护（如快速代谢转换、ROS 信号），但有假说认为这种快速适应能力随衰老逐步衰退（图 2B）（Pomatto & Davies，2017）。

6.2 代谢调节紊乱与脂质锁

当氧供给无法恢复时，HIF-1α 主动抑制高耗能合成代谢，使代谢需求匹配受损的供给。这套 “代谢刹车” 依赖丙酮酸脱氢酶激酶 1（PDK1）上调：PDK1 对丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）磷酸化并使其失活。该抑制阻止丙酮酸进入三羧酸循环，将葡萄糖代谢中间产物转向糖酵解（瓦博格效应）。通过降低线粒体耗氧，PDK1 介导的代谢分流是缺氧条件下能量保存、阻止毒性 ROS 蓄积的核心酶学步骤；若 PDK1 刹车失效，严重缺氧下持续进行的氧化磷酸化会在复合体 III 处产生大量电子泄漏与 ROS 堆积（Fukuda 等，2007；Kim 等，2006；Papandreou 等，2006）。

重要的是，HIF-1α 还通过诱导 REDD1（发育与 DNA 损伤应答调控蛋白 1）抑制雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）（Wouters & Koritzinsky，2008；Brugarolas 等，2004）。mTORC1 抑制可暂停蛋白质合成（细胞最消耗 ATP 的过程），同时抑制脂生成以节约资源（Mylonis 等，2019）。

氧衰老中，这套刹车机制失效，根源在于持续过度活化的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路。mTOR 是衰老与代谢的核心调控因子，其失调是衰老相关病变的关键驱动因素（Kennedy & Lamming，2016；Laplante & Sabatini，2012）。营养过剩（现代代谢综合征与久坐人群尤为常见）或营养撤除敏感性下降（如胰岛素抵抗）常诱发该现象（Salminen 等，2016）：HIF-1α 试图启动节能程序，而高度活化的 mTOR 持续发出 “继续生长” 信号。这种分子冲突引发异常合成代谢 —— 即便氧气不足，细胞仍持续耗能、合成蛋白，最终造成严重蛋白毒性应激与代谢应激（Salminen 等，2016）。

这种代谢重编程也作用于脂质稳态。为最大限度降低耗氧，HIF-1α 会下调中链、长链脂酰辅酶 A 脱氢酶（MCAD、LCAD），抑制肉碱棕榈酰转移酶 1A（CPT1A，脂肪酸进入线粒体的限速酶），从而抑制线粒体脂肪酸 β 氧化；该结果最早在肿瘤模型中报道（Huang 等，2014）。同时，HIF-1α 上调过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）与脂肪酸结合蛋白（FABPs），促进脂质摄取，将代谢流向脂质储存（Bensaad 等，2014）。

为防止储存脂质被动员，HIF-1α 诱导缺氧诱导脂滴相关蛋白（HILPDA/HIG2）表达。HILPDA 结合并抑制脂肪甘油三酯脂酶（ATGL），有效形成脂质锁，阻断脂解、封存脂肪酸，使肝细胞内富含甘油三酯的脂滴蓄积，临床表现为肝脏脂肪变性（脂肪肝）（Padmanabha Das 等，2018）。青年阶段，脂质锁是一种有益的急性保护机制，使细胞免受急性氧化应激与脂毒性损伤。但在氧衰老的慢性状态下，该通路持续激活，可能诱发适应不良性脂质蓄积与脂肪变性。肝脏从头脂生成（DNL）以及衰老相关肉碱缺乏（降低 β 氧化），均参与衰老过程脂肪肝的发生（Noland 等，2009）。脂肪变性是多因素疾病，涉及胰岛素抵抗、从头脂生成升高、营养感知异常与线粒体功能障碍。因此，本文所述 HIF 介导的 “脂质锁”，仅可视为衰老中促进脂质蓄积的庞大代谢网络里的一个潜在因素（图 2C）。

6.3 线粒体完整性受损与铁死亡

本文讨论的最后一项适应机制，是由线粒体质量控制介导的氧化保护屏障。线粒体不仅作为能量工厂，也演化成为信号细胞器，传递细胞应激信息（Chandel，2014）。研究发现，低氧可重塑线粒体，使其向关键转录调控因子传递氧水平信息（Fuhrmann & Brune，2017）。例如，缺氧会促进线粒体复合体 III 释放 ROS，作为快速适应信号（Chandel 等，1998；Guzy 等，2005）。

HIF-1α 通过调控线粒体池，保护细胞免于氧化还原崩溃。HIF-1α 拮抗 MYC 活性；MYC 正常情况下激活线粒体转录因子 A（TFAM），驱动线粒体生物发生。HIF-1α 对 MYC 的抑制（常通过直接结合或竞争 SP1 等辅因子），可有效抑制新线粒体生成，从而减少氧气消耗与 ROS 产生（Zhang 等，2007）。TFAM 对线粒体 DNA（mtDNA）维持、转录与复制至关重要，TFAM 下降会破坏线粒体基因组稳定性，削弱氧化磷酸化（Li 等，2005）。

与此同时，HIF-1α 激活受体蛋白 BNIP3 与 NIX（又称 BNIP3L，独立但相关的线粒体自噬受体），诱导线粒体选择性自噬（线粒体自噬）；并激活动力蛋白相关蛋白 1（DRP1）介导的线粒体分裂，将线粒体网络碎片化，便于清除泄漏 ROS 的功能异常细胞器（Bellot 等，2009；Wan 等，2014；Zhang & Ney，2009）。新证据表明，线粒体衍生囊泡（MDV）释放是完整细胞器发生线粒体自噬前的第一道防线。MDV 将受损组分转运至溶酶体降解，该过程对质量控制至关重要，但随年龄增长而减弱（Sugiura 等，2014；Picca 等，2023）。线粒体膜通透性改变是细胞死亡的关键检查点，由这套精密机制调控（Kroemer 等，2007）。

科学网—“氧衰老”假说和干预策略【1】 - 孙学军的博文

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