一个碱基突变可使雌性小鼠发育为雄性【NC】

在非编码DNA中仅一个碱基的改变，就致使雌性小鼠发育为雄性。该研究揭示了调控DNA对性别发育及相关疾病可产生深远影响。一项新研究发现，DNA非编码区的一处极微小改变，就能彻底改写小鼠的性别发育进程。

一个DNA碱基的影响究竟有多大？以色列巴伊兰大学的最新研究给出了答案：仅仅一个遗传“碱基”的错位，便可完全逆转性别发育方向。相关成果发表于《自然·通讯》。研究团队证实，在一段DNA调控区域中仅插入一个碱基，原本基因型为XX、本该发育为雌性的小鼠，最终会长出睾丸以及整套雄性生殖器官。

值得注意的是，这一突变并未发生在编码基因内部，而是出现在非编码DNA区段。基因组中的非编码DNA占比极高，过去曾被视作“垃圾DNA”，如今学界已证实它是调控基因表达的核心控制系统。该研究充分说明，这类调控序列哪怕出现细微变异，也会引发巨大的生物学改变。

巴伊兰大学古德曼生命科学学院、纳米与先进材料研究所的尼灿·戈嫩博士表示：“在约28亿个DNA碱基中，仅仅一个碱基的改变，就造成了截然不同的发育结果，这一发现十分惊人。这也证明，非编码DNA对生物发育与疾病进程有着举足轻重的作用。”

 Enh13调控区：Sox基因旁的性别“博弈位点”

图示将Enh13调控区与Sox9基因所在区域比作决定性别走向的“博弈场”：促雌性相关因子可结合Enh13，进而抑制Sox9基因；而促雄性因子则会结合同一片段并激活Sox9。两股力量的此消彼长，最终决定生物体向雄性或雌性方向发育。

Enh13：掌控性别发育的关键开关

本次突变发生在名为Enh13的调控元件上，该元件负责调控Sox9基因的活性，而Sox9是睾丸发育的必需基因。卵巢正常发育的前提，就是Sox9基因保持静默。研究发现，Enh13如同一个分子开关：在雄性体内，促睾丸形成的因子会结合Enh13并激活Sox9；在雌性体内，促卵巢发育的因子则会结合同一区域，抑制该基因表达。

研究团队利用CRISPR基因编辑技术人为引入上述突变后发现，XX小鼠体内原本针对Sox9的雌性抑制机制彻底失效，Sox9基因被异常激活，最终诱导睾丸生成，小鼠内外生殖系统完全发育为雄性形态。

研究人员还构建了多组Enh13微突变小鼠模型，包括单碱基插入和三碱基缺失两种类型，两种微小突变均会导致XX小鼠长出睾丸。团队进一步借助细胞系报告基因实验，解析了这类碱基变异扰乱正常调控机制的具体过程。

Enh13在性别决定中的双重功能

该研究是团队2024年相关成果的延续。此前研究已证实，Enh13的其他微小突变会引发截然相反的结果，让基因型为XY的雄性小鼠发育为雌性。结合前后两项研究可以确定：Enh13具备双重功能，既参与推动雄性发育，同时在雌性发育过程中必须被抑制。

这项成果除了夯实基础生物学理论，也对性发育异常（DSD） 人群具有重要参考意义。全球每4000名新生儿中就会出现一例性发育异常病例。即便对患者的蛋白编码基因完成全测序，仍有超过半数的病例无法找到对应的致病基因突变。

主导本研究的博士生埃利舍瓦·阿伯博克表示：“我们的研究证明，仅分析编码基因是远远不够的。许多致病突变或许隐藏在非编码基因组中——也就是那些不编码蛋白质、但负责调控基因活性的DNA区域。”

研究团队认为，Enh13只是众多调控位点中的一例，非编码DNA中还存在大量影响性别决定、各类发育障碍的调控区域。目前，团队正着手系统性筛选更多相关区段，并验证其生物学功能。

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