治疗缺血再灌注损伤的氢气水凝胶电化学装置

氢气（H₂）可保护器官，减轻缺血‑再灌注（I/R）损伤引发的活性氧带来的组织损害。现有的氢气递送手段（例如吸入氢气、饮用富氢水）作用于全身，并且在给药过程中存在氢气泄漏问题。本文构建了一种便携式水凝胶电化学装置，可依托析氢反应实现按需生成氢气。该系统能够可控生成氢气、实现氢气局部储存，并让氢气持续扩散至装置‑组织接触面，具备更优异的可控性与长效释放性能。

本研究系统探究了水凝胶体系内氢气的生成过程与扩散动力学规律，分析了水凝胶聚合物组分对析氢反应速率、气泡形态以及氢气储存能力的影响。研究通过三类模型验证该装置的保护效果：(1)体外心肌细胞、角质形成细胞实验；(2)离体缺血‑再灌注心脏模型实验；(3)活体皮肤缺血‑再灌注压疮动物实验。

上述研究结果证实，该水凝胶电化学装置可实现高效、长效的氢气递送，用于缺血‑再灌注损伤治疗；同时该设计也有望推广至其他气体疗法以及药物递送相关研究领域。

田博之教授，芝加哥大学化学系教授，美国医学与生物工程院院士（2024），现任ACS Nano副主编。田教授所领导的团队长期探索生物和半导体系统之间的分子-纳米界面，重点研究兴趣在于新材料合成和器件概念设计方面，在Nature、Science及其子刊等顶级国际期刊上发表了丰硕的研究成果。田教授自身的人生经历也堪称传奇。他以全国化学奥赛一等奖得主身份保送复旦大学化学系本硕（3+3）连读。在复旦期间，师从赵东元院士发表了多达25篇论文，其中包括了Nature Materials在内的6篇第一作者论文，此外还持有7项第一发明人专利。由于出色的成绩，他最终被复旦大学破格授予博士学位。复旦毕业以后，他同年获得哈佛大学全额奖学金，师从极具影响力的科学家、美国科学院院士Charles M. Lieber。在读期间，他又发了2篇NS正刊文章和2篇NS大子刊文章。他曾被美国麻省理工学院评委2012年度“世界顶尖青年创新家”，2016年被美国总统奥巴马授予的“青年科学家总统奖”，同年也获得了“斯隆研究奖”。

可穿戴‘氢气贴’，局部抗氧化救心护肤氢气（H₂）作为一种小分子气体，不仅是燃料电池和工业合成的重要原料，在生物医学领域也展现出惊人的潜力——尤其是在缺血-再灌注（I/R）损伤中，它能中和过量活性氧（ROS），保护心脏、皮肤等组织。然而，传统氢气治疗方式（如吸入、饮用氢水、氢盐注射）要么需要笨重设备、要么全身给药缺乏靶向，要么侵入性强、不适合长期反复使用。更重要的是，氢气的储存和释放本就困难：易泄漏、易燃，而且常需高压或低温储存。这些问题限制了氢气疗法在临床的落地应用。

在此，芝加哥大学田博之教授、Wen Li 联合加州大学洛杉矶分校金丽华副教授提出了一种便携式水凝胶电化学电池——用柔软、含水的高分子网络包裹电极，在温和条件下按需电解产氢。水凝胶既是电解质，又是氢气“海绵”，能局部存储并缓慢释放到组织表面，实现可控、可持续的局部给药。作者系统研究了水凝胶成分对产氢速率、气泡形态、储存能力的影响，并在体外细胞、离体心脏及小鼠皮肤压疮模型中验证了抗氧化保护效果。更令人期待的是，他们还将装置做成无线可穿戴贴片（H-Pad），能针对心脏手术后或长期卧床患者的局部ROS损伤进行精准干预。相关成果以“Hydrogen evolution and dynamics in hydrogel electrochemical cells for ischemia–reperfusion therapy”为题发表在《Nature Chemical Engineering》上，第一作者为Wen Li，Jing Zhang为共同一作水凝胶，让氢气“逃不掉”在传统液体电解质中，电解产生的氢气泡一旦浮力大于表面附着力，就会迅速逃逸到外界（图1a，上）。这意味着氢气很难在组织表面形成稳定浓度。而水凝胶的三维水-聚合物网络不同，它像柔软的“渔网”，能在电极表面就地困住气泡（图1a，下），让氢气逐步溶解、缓慢扩散到贴合的生物组织。

作者把产氢原型（Ti-Pt电极）和质子交换膜封装在聚乙烯醇（PVA）水凝胶中，做成紧凑的膜电极组件（MEA-hydrogel）（图1b(iv)）。在体外，装置能降低心肌细胞和角质形成细胞的ROS水平（图1b(ii)）；在离体猪心模型（图1b(iii)）和小鼠皮肤压疮模型（图1b(v)）中，都能实现局部、持续的氢气供给。配合柔性无线电路板（图1b(vi)-(viii)），未来患者甚至可以自主调节氢气产量和治疗剂量。图1：H2在水凝胶电化学细胞中的产生，存储和扩散。挑选最佳“氢气海绵”不同PVA含量的水凝胶有不同的力学和储气表现。实验发现，PVA浓度过高（如10%）会导致气泡被压得更贴近电极表面，形成气体通道，不仅阻挡催化位点，还造成电流密度下降和阻抗增加（图2a、2b）。而3% PVA水凝胶弹性更低，能让气泡分散存在，既减少漏气（图2g），又在微CT中显示储气量接近理论产量（图2h）。更关键的是，水凝胶包裹下的氢气释放更持久：对比液体电解质仅0.65小时的有效治疗浓度（>25 μM），3% PVA水凝胶能维持约23.5小时（图2i），延长近36倍。模拟结果（图2k）显示，氢气浓度在靠近水凝胶界面时最高，向外衰减明显——这恰好符合“局部靶向治疗”的需求。综合性能评估后，3% PVA、一次冻融成型的水凝胶被选为后续研究的最佳方案。图2：溶液和水凝胶电解质中TI -PT电极的表征细胞实验：从分子到生命力的保护在无细胞体系中，Fenton反应产生的大量羟基自由基（•OH）会迅速攻击生物分子。用水凝胶电化学装置产氢预处理后，•OH水平显著下降（图3a、3b）。将这一保护机制搬到细胞实验中，研究人员用铜离子+维生素C在心肌细胞和HaCaT角质细胞内触发剧烈氧化应激（图3c、3d），

结果发现，氢气处理不仅让ROS探针荧光显著减弱（图3e、3f），还将心肌细胞死亡率从约60%降到25%（图3g）——流式细胞术验证了这一结果（图3h、3i）。进一步检测炎症通路标志物发现，氢气显著下调了NLRP3和caspase-1表达（图3j、3k），提示它通过调控炎症小体和NF-κB通路缓解了细胞炎症反应（图3l）。图3：氢气在无细胞体系和细胞模型中清除ROS的效果，以及对心肌细胞存活率和炎症通路的影响离体心脏：救“心”于危难团队将MEA-hydrogel装置应用于Langendorff离体灌注的I/R大鼠心脏（图4a、4c）。在30分钟缺血期开始时通电6分钟产氢，心脏在再灌注阶段显著减少了心肌梗死面积（图4d、4e）。功能检测同样令人振奋：氢气处理组在再灌注3分钟内恢复了稳定的收缩压力和心律（图4f、4g），与健康心脏接近；而未处理组则出现心律失常和收缩乏力（图4i）。电传导图进一步证明，氢气治疗能缩短激活延迟，恢复心脏电信号的有序传播（图4h、4i）。图4：MEA-hydrogel在离体大鼠心脏I/R模型中的应用效果，包括梗死面积、心脏收缩功能和电传导恢复。H-Pad贴片：床边防治压疮的新工具对于长期卧床的病人，局部压迫导致的I/R损伤是压疮的重要原因。研究团队将MEA-hydrogel与无线PCB集成，制成柔性可穿戴H-Pad（图5a、5b），通过蓝牙可远程控制产氢电流。在小鼠背部压疮模型中，氢气处理组伤口在第2天和第4天有短暂红润，第7天已明显缩小（图5e、5h），局部温度也更高（图5f、5g），说明血流和代谢改善。H&E染色显示，氢气组皮肤结构更完整、真皮更厚（图5i、5j），炎症病灶面积更小（图5k）。免疫组化结果表明，氢气治疗显著减少CD4+炎症细胞（图5l、5m），并促进CD31阳性新生血管形成（图5n、5o）。这些效果在无催化剂的电刺激对照组中均未出现，证实疗效源于氢气而非电流本身。图5：H-Pad可穿戴贴片在小鼠压疮模型中的治疗效果，包括伤口愈合、局部温度、皮肤结构和免疫组化分析。

氢气（H₂）在燃料电池、工业化学合成、生物医学治疗等诸多领域均有重要应用。但氢气分子尺寸小、具有可燃性，无论在工业领域还是生物医学场景下，都给氢气的储存与可控释放带来难题。传统制氢手段，例如蒸汽重整法、电解水法，往往需要严苛的物理化学条件、大型设备，并且要在低温或高压环境下储存氢气。氢气可以中和活性氧（ROS），以此减轻缺血‑再灌注（I/R）损伤，依托该特性开展的氢气治疗无法适配上述传统制氢模式，亟需条件温和、可便携、可精准调控的氢气递送系统。

目前临床试验使用的氢气递送手段，包括吸入氢气、饮用富氢水、注射富氢生理盐水，均存在明显短板。氢气吸入疗法受限于混合气内氢气占比，无法实现持续、靶向特定组织的精准给药；饮用富氢水属于无创方式，操作便捷，但氢气浓度难以管控，同样无法实现时空精准递送；注射富氢生理盐水可以实现相对精准的局部给药，但其属于有创操作，不适用于长期、反复治疗（补充表1）。光催化体系、藻‑细菌体系、镁基植入器件、原电池等新型制氢方案虽已在小鼠实验中展现潜力，但外部调控能力弱，在复杂的生物环境下制氢速率不稳定，难以用于精准长效治疗。以上问题表明，亟需一套先进的电化学技术，结合材料工程、界面动力学与分子输运理论，实现可调控制氢与长效氢气递送，满足生物医学应用需求。

本研究设计了一款水凝胶电化学电池，能够在温和、便携、可调控的条件下实现氢气的可控生成、局部储存与持续扩散。水凝胶富含水分、具备弹性，可适配生物系统，是构建生物电子器件的理想材料；但其在析氢反应（HER）中的应用还较少被研究。水凝胶作为柔性材料，气体渗透性良好，十分适用于气体治疗研究。在传统液态电解液的析氢反应过程中，氢气气泡极易逸散，难以在生物体内实现有效扩散与利用（图1a上图）。与之相反，水凝胶的三维水‑聚合物网络可以承载析氢反应，还可以即时捕获氢气气泡，实现氢气安全长效扩散，提升生物界面的氢气递送效率（图1a下图）。本文对比液态电解液体系，系统研究水凝胶电解液内氢气的生成与动力学行为，探究水凝胶聚合物组分对电化学动力学、气泡形貌以及储氢能力的影响。

图1 水凝胶电化学电池中氢气的生成、储存与扩散

a：氢气（经析氢反应）在液态电解液、水凝胶电解液中的生成、储存与扩散模式。

b：适用于不同器官的器件平台。(i)(ii)在心肌细胞模型中，水凝胶电化学电池产生的氢气通过清除活性氧，抵御缺血‑再灌注损伤。(iii)膜电极组件‑水凝胶器件贴附在猪心脏表面。(iv)膜电极组件‑水凝胶器件结构以及析氢反应过程。(v)用于压疮防护的氢气贴片（H‑Pad），由膜电极组件‑水凝胶和柔性无线印刷电路板集成而成。(vi)柔性印刷电路板的系统结构，可为膜电极‑水凝胶器件提供恒定电流。DAC：数模转换器。(vii)(viii)便携式氢气贴片结构，包含透明敷料膜、膜电极组件‑水凝胶、聚酰亚胺薄膜、电池、柔性电路板、3D打印限位环。图b由BioRender.com绘制。

我们先在无细胞体系、体外心肌细胞、角质形成细胞实验中验证该系统清除活性氧、减轻氧化损伤的效果（图1b(ii)）。在组织层面的验证实验中，我们将两片钛网电极分别固定在质子交换膜（Nafion膜）两侧，再将整套膜电极组件封装进水凝胶内部，制备成结构紧凑、可便携的膜电极‑水凝胶电化学器件（图1b(iv)）。生物相容性水凝胶支架可以截留氢气，控制氢气向器件‑组织界面释放，在离体心脏缺血‑再灌注模型（图1b(i)、(iii)）以及活体皮肤压疮模型（图1b(v)）中实现局部长效的氢气供给。本研究集成无线柔性印刷电路板，为膜电极‑水凝胶器件提供恒定电流，医生或患者可按需调控制氢过程、改变氢气给药剂量（图1b(vi)‑(viii)）。

该水凝胶电化学电池为缺血‑再灌注损伤治疗提供了一套简洁高效的新方案。水凝胶同时承担氢气生成、储存、扩散三项核心功能，将整套过程整合在单一体系内。这种多功能特性既简化了传统氢气治疗流程、降低成本，还实现了便携式无线治疗。除氢气疗法外，该平台能够在水凝胶内部实现电化学反应，同时具备捕获局部气体、维持气体长效扩散的能力，未来还可拓展至其他气体疗法、药物递送等更广的研究方向。

支持单位：