Mei Huang1,WeiweiQian2,DaxiuLin1, Yihua Zeng3, Yan Zhou2, Shurong Zhang2, Yaling Luo1,ZhiLi4 and Xiaodong Du2

1四川大学华西医院/华西护理学院重症医学科，中国成都；2四川大学华西医院急诊医学科，中国成都；3四川大学华西医院/华西护理学院肺与重症医学科，中国成都；4成都上锦南府医院重症医学科，中国成都

脓毒症相关脑病（SAE）可累及多达70%的脓毒症患者，导致显著的病死率和长期认知功能障碍。传统的发病机制——神经炎症、血脑屏障破坏和氧化应激——难以解释SAE的异质性及其脓毒症后认知功能障碍的长期后果。代谢重编程，即细胞代谢通路的系统性重塑，已成为理解SAE发病机制的一种整合性范式。本综述探讨了代谢重编程如何通过四大核心途径驱动SAE的发生：糖酵解/瓦氏效应、三羧酸循环功能障碍、脂质代谢紊乱以及氨基酸代谢失衡。我们还讨论了小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞等不同细胞类型所具有的特异性适应机制，以及肠-脑轴相互作用的调节作用。此外，我们评估了基于代谢组学的早期诊断生物标志物，以及新兴的代谢靶向疗法，包括二甲双胍和二氯乙酸。最后，我们强调单细胞代谢组学与多组学整合是迈向SAE精准医学的关键前沿领域。

脓毒症被定义为由宿主对感染的失调反应所引发、危及生命的器官功能障碍，是全球重症监护病房（ICU）患者发病率和死亡率的首要原因。作为最常见的神经系统并发症，脓毒症相关脑病（SAE）给临床带来了尤为沉重的负担。SAE的诊断主要依据脓毒症患者出现急性脑功能障碍，并需排除直接的中枢神经系统感染、结构性病变或其他可明确病因的情况（1, 2）。 流行病学数据显示，严重急性脑功能障碍（SAE）的发病率令人担忧，重症监护病房（ICU）脓毒症患者的报告发生率差异很大，估计介于9%至71%之间（3, 4）。这种显著的变异主要源于诊断标准的不统一、研究人群的多样性以及监测敏感性的差异；但从另一个角度来看，这也反映了SAE的普遍性。SAE的出现是预后不良的强有力预测因子，并与患者死亡率的显著升高密切相关。一些研究表明，伴有SAE的脓毒症患者住院期间的死亡率可能高达20%至30%，在某些危重亚组中甚至更高（5-9）。然而，SAE的威胁并不仅限于患者出院后。越来越多的证据表明，脓毒症幸存者，尤其是那些经历过SAE的患者，长期面临认知功能障碍的风险。这些后遗症表现为记忆减退、注意力缺陷和执行功能障碍，严重损害了患者的生活质量、社会功能及独立生活能力，同时增加了他们未来罹患痴呆症的风险（10-14）。据估计，多达30%或以上的重症脓毒症幸存者会出现持续数月乃至数年的认知功能障碍。从急性脑功能障碍向慢性神经退行性改变的这一演变过程，构成了SAE研究中最严峻的挑战之一，也是“脓毒症后综合征”（PSS）的核心组成部分（15-18）。 在过去几十年里，对SAE病理生理机制的探索取得了显著进展，建立了若干经典理论框架：(1) 神经炎症：全身性炎症风暴可通过多种途径（例如循环中的炎性细胞因子、活化的免疫细胞）侵入中枢神经系统（CNS），激活小胶质细胞和星形胶质细胞，使其释放大量促炎介质，从而导致神经元损伤（19）；(2) 血脑屏障（BBB）破坏：炎症介质和内皮细胞损伤会增加BBB的通透性，使有害物质、血浆蛋白及外周免疫细胞进入脑实质，破坏CNS的免疫特权状态（20）；(3) 线粒体损伤与氧化应激：脓毒症期间的全身性低氧、低灌注及炎症反应会直接损害神经元和胶质细胞的线粒体，导致能量生成障碍，如ATP（三磷酸腺苷）耗竭以及活性氧（ROS）过度产生，进而引发氧化应激和细胞凋亡（21）；(4) 其他机制：包括兴奋性氨基酸毒性、神经递质失衡以及脑血流调节异常（22）。 尽管这些机制对于解释SAE的某些病理特征至关重要，但它们往往被作为独立、平行的通路加以研究，从而导致了一种“碎片化”的理解。这种视角未能解答若干关键问题：为何相似程度的全身性炎症会导致截然不同的神经学后果？在恶劣的微环境中，细胞——尤其是免疫细胞和神经细胞——如何做出适应性或非适应性的功能选择？急性期炎症与能量衰竭如何转化为长期的结构与功能重塑？这些局限性凸显了迫切需要识别一种能够整合上述各方面的上游核心机制。 这些多样化的病理过程及其内在驱动因素的解释。

“代谢重编程”这一概念最初在肿瘤生物学领域得到广泛认可，它描述了细胞为适应增殖和侵袭等功能需求而对核心代谢通路（如葡萄糖、脂质和氨基酸代谢）进行的系统性重塑（23）。近年来，这一概念已被成功引入免疫学领域，催生了“免疫代谢”这一前沿学科。该学科揭示了免疫细胞的活化、分化与功能与其代谢状态之间的紧密耦合关系（24, 25）。 在脓毒症背景下，代谢重编程已不再局限于外周免疫细胞，而是被视为一种普遍的、全身性的现象，涉及多个器官和不同类型的细胞（26-28）。尤其对于严重急性脑损伤（SAE）而言，代谢重编程是连接神经炎症、血脑屏障破坏、线粒体损伤与神经元功能障碍的核心枢纽。它不仅是一种对炎症和缺氧等应激因素的被动细胞反应，更是一种主动的调控过程，决定着细胞的表型和命运（19, 29）。例如，小胶质细胞的促炎性（M1）极化依赖于代谢向糖酵解方向的转变（即“瓦伯格效应”）；而在能量供应中断时，神经元的存活或死亡命运则直接取决于其代谢灵活性（30-32）。 因此，将“代谢重编程”作为研究SAE的核心框架，有望在一个统一的逻辑框架内整合神经炎症（免疫细胞代谢）、能量危机（线粒体功能）以及细胞损伤（神经元/胶质细胞代谢）。这一方法旨在揭示细胞功能与代谢状态从疾病急性期到慢性期的动态演变过程，从而可能有助于阐明长期认知障碍的形成机制。代谢网络中的关键酶和通路或可为开发新型诊断生物标志物和治疗靶点提供丰富资源，不过其临床应用价值仍有待验证。 尽管近期多项综述已全面探讨了SAE中的神经炎症、血脑屏障破坏以及肠脑轴相互作用（19, 33, 34），但以代谢重编程为核心整合框架的系统性综述仍较为有限。本综述旨在填补这一空白，具体包括：(1) 深入剖析神经血管单元中各细胞类型特异性的代谢适应机制；(2) 将代谢生物标志物的发现与治疗靶向策略相联系；(3) 在充分认识现有证据局限性的基础上，对其实 translational potential 进行批判性评估。 在本综述中，我们采用了一种证据分级框架，以区分支持性数据的强度和来源：[H]表示人类临床或尸检研究；[A]表示动物模型研究；[I]表示体外或细胞水平研究；[E]则表示基于相关疾病背景（例如，癌症免疫代谢、神经退行性疾病）推导出的证据，这些证据尚需在SAE中进行直接验证。鉴于本文所讨论的一些机制见解源自更广泛的免疫代谢文献，而尚未在SAE领域得到完全证实，这一框架尤为重要。

图1

2 SAE与代谢重编程

代谢重编程在SAE中的影响深远而多维，不仅表现为核心代谢通路的整体重塑，还体现在关键脑细胞类型中特定的代谢表型改变；同时，这一过程还受到来自远端器官、尤其是肠道的代谢串扰所调控。 2.1 四大核心代谢途径的系统性重塑

脓毒症引发的全身性应激反应会深度扰乱中枢神经系统的代谢稳态，从而导致脑部代谢网络发生剧烈波动。研究人员借助代谢组学技术发现——

在动物模型和SAE患者中，脑组织、脑脊液甚至外周血样本的代谢物谱均出现了广泛的变化（35-37）。这些变化并非孤立发生，而是以若干核心代谢通路的全身性重塑为核心。 2.1.1 糖酵解增强与瓦尔堡效应的出现

增强的糖酵解，尤其是瓦伯格效应的出现，是SAE早期代谢重编程最显著的特征之一（38, 39）。在生理条件下，脑神经元主要依赖线粒体氧化磷酸化高效生成ATP，以满足其巨大的能量需求（40）。然而，在SAE的病理微环境中，多种脑细胞类型——尤其是小胶质细胞和浸润的免疫细胞——会发生代谢

细胞从氧化磷酸化转向有氧糖酵解，即所谓的“瓦尔堡效应”（19）。这一过程受到多种关键信号通路的驱动，包括缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。即使在氧气供应充足的情况下，HIF-1α仍会通过上调葡萄糖转运蛋白和关键糖酵解酶，强制性地将葡萄糖代谢途径转向乳酸生成。这种代谢转变具有深远的病理生理意义（41,42）。一方面，增强的糖酵解可快速产生ATP，以满足免疫细胞活化与增殖的即时能量需求；其代谢中间产物为合成炎症介质和活性氧物种提供了前体，而累积的乳酸本身也具有信号传导功能，共同塑造并放大了促炎微环境（43-46）。另一方面，对于能量依赖性极高的神经元而言，周围细胞对葡萄糖的竞争性消耗加之糖酵解效率低下所导致的能量输出不足，进一步加剧了脑部的能量危机；同时，大量乳酸的蓄积还会引发局部组织酸中毒，从而进一步损害神经元功能（47-49）。 向糖酵解方向的代谢转变从根本上改变了丙酮酸的下游命运，直接影响了三羧酸循环（TCA循环）的动态变化[A/I]。与进入线粒体进行彻底氧化不同，积累的丙酮酸更倾向于转化为乳酸，从而导致TCA循环失去其主要底物，并形成一种代谢瓶颈，进一步加剧氧化应激。这种相互关联的代谢重编程凸显出：糖酵解增强与TCA循环功能障碍并非孤立现象，而是对炎症应激所作出的协同适应反应。 2.1.2 三羧酸循环与氧化磷酸化的解偶联

基于这些观察，进一步的研究表明，三羧酸循环（TCA循环）与氧化磷酸化的解偶联是SAE中线粒体功能障碍的核心环节。TCA循环是连接葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的枢纽，其产生的还原当量对于驱动线粒体电子传递链及氧化磷酸化至关重要（50, 51）。在SAE中，TCA循环发生了“断裂”并经历了功能重塑。一方面，TCA循环的中间代谢物被大量消耗，以支持细胞的合成代谢和信号转导——例如，柠檬酸从线粒体外运用于脂肪酸合成和表观遗传调控，而琥珀酸的积累则可稳定HIF-1α，从而进一步放大瓦伯格效应（52, 53）。另一方面，炎症介质和氧化应激直接破坏线粒体膜的完整性，并抑制电子传递链复合物的活性，导致氧化磷酸化与电子传递过程解偶联。这不仅引发ATP生成的急剧下降，还造成电子泄漏和活性氧物种的大量产生，从而形成“线粒体损伤—氧化应激”的恶性循环（54, 55）。

伴随脂质代谢紊乱，氨基酸代谢障碍会直接破坏神经递质系统的平衡及代谢燃料的供应。氨基酸在大脑中发挥着多重作用：既是蛋白质合成的原料，又是神经递质或其前体，同时还可作为能量代谢的补充燃料（71-73）。在严重急性脑病中，氨基酸代谢障碍具有普遍性和复杂性。尤为关键的是，兴奋性与抑制性神经递质之间的失衡主要表现为谷氨酸水平升高，这可能引发兴奋毒性，并成为神经元死亡的重要机制（74, 75）。与此同时，脓毒症常伴有肝功能障碍；加之血脑屏障通透性增加，使得大量芳香族氨基酸从血液进入脑内，这些氨基酸会与内源性氨基酸竞争转运载体，并可能被代谢为“假性神经递质”，干扰正常的突触传递，从而导致意识障碍（76-79）。此外，支链氨基酸的消耗也值得关注：在脓毒症期间，肌肉等外周组织会降解蛋白质以释放支链氨基酸作为能量来源，导致这些氨基酸的循环水平下降，进而可能影响脑部能量供应和神经递质的合成。多项代谢组学研究已证实，氨基酸代谢是严重急性脑病中受影响最为显著的代谢通路之一（80-83）。

2.2 三种关键脑细胞类型的特定代谢重编程

上述全球性代谢紊乱最终通过影响特定脑细胞的代谢表型，驱动SAE的发病机制。大脑中的小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞共同构成一个紧密整合的“神经血管单元”，它们各自经历独特的代谢重编程，并相互作用，共同决定疾病的进程（4, 19, 35, 84）。关键脑细胞类型的代谢重编程情况汇总于表1。 2.2.1 小胶质细胞：免疫激活的代谢偶联

作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，小胶质细胞在SAE神经炎症中发挥着核心作用，其激活状态与代谢表型紧密相关（85-87）。当受到脂多糖等病原体相关分子模式的刺激时，小胶质细胞会迅速从以氧化磷酸化为特征的静息状态代谢模式，切换至以糖酵解为主导的促炎表型。这一过程由mTOR/HIF-1α信号通路驱动；增强的糖酵解为合成促炎因子及产生活性氧提供了必要的生物能量和代谢中间产物（88-91）。与此相反，组织修复相关的抗炎表型则依赖于完整的三羧酸循环和脂肪酸氧化。近期的研究

此外，研究还揭示，一种名为焦亡的炎症性程序性细胞死亡形式在SAE小胶质细胞中被激活；通过药理学手段抑制丙酮酸脱氢酶激酶4，可逆转小胶质细胞中的瓦伯格效应，从而抑制NLRP3（含NOD样受体、LRR结构域和吡琳结构域的蛋白3）的活化；经SOFA（序贯器官功能衰竭评估）炎性小体介导的焦亡过程，能够减少神经元死亡，改善认知功能（92, 93）。这一发现为靶向小胶质细胞代谢以控制神经炎症提供了直接证据，表明通过调节小胶质细胞的代谢状态，使其从促炎性的糖酵解表型转变为抗炎性的氧化磷酸化表型，是一种极具吸引力的治疗策略。

在大脑的细胞网络中，星形胶质细胞作为最丰富的神经胶质细胞类型，发挥着多种关键的“管家”作用：从维持血脑屏障的完整性并为神经元提供营养支持，到缓冲细胞外液中离子和神经递质的浓度（113-115）。在SAE过程中，星形胶质细胞同样经历复杂的代谢与功能重编程，其角色可能由此前的“守护者”转变为“破坏者”。在炎症刺激下，星形胶质细胞被激活并发生反应性增殖；同时，它们的代谢模式也可能增强糖酵解，从而为细胞提供能量。 为自身增殖提供能量，同时可能通过“星形胶质细胞—神经元乳酸穿梭”机制向受损神经元输送能量底物，这体现了它们潜在的保护作用（116-118）。然而，与小胶质细胞极化类似，活化的星形胶质细胞也可分为神经毒性Al表型和神经保护性A2表型。其中，Al型星形胶质细胞会释放多种对神经元和少突胶质细胞具有毒性的物质（119,120）。尽管目前对其代谢特征的研究尚不充分，但这种功能分化很可能受到特定代谢通路的调控（121-123）。尤为重要的是，星形胶质细胞负责从突触间隙摄取过量的谷氨酸，以防止兴奋性毒性损伤；这一依赖ATP的过程在SAE能量危机期间会严重受损，导致谷氨酸在突触间隙大量堆积，进而加剧神经元损伤（116,124,125）。尽管我们仍需进一步深入研究SAE中星形胶质细胞的具体代谢重编程机制，但作为神经血管单元的核心组成部分，星形胶质细胞代谢状态的改变必将对SAE的疾病进程产生深远影响（116,117）。 2.2.4 外周免疫细胞浸润与脑代谢微环境重塑

重要的是，近期的代谢组学研究已确定琥珀酸是一种关键代谢物，它连接了脓毒症中的外周炎症与脑功能障碍A。循环中琥珀酸水平的升高与严重脓毒症相关，并可能作为一种代谢信号，协调外周与中枢之间的免疫细胞功能。这些发现表明，严重脓毒症的代谢紊乱并不局限于中枢神经系统，而是全身性代谢失调在大脑中的体现（35,126）。 在脓毒症期间，T淋巴细胞经抗原非依赖性激活后，其代谢会发生重编程，转向糖酵解，以支持快速增殖和细胞因子的产生[A]。血管周围空间中代谢活跃的T细胞可通过旁分泌信号影响星形胶质细胞和小胶质细胞的代谢状态（28, 127）。

中性粒细胞的特点之一是其效应功能——包括NETosis——主要依赖于有氧糖酵解。它们释放的胞外陷阱富含氧化酶和蛋白酶，进一步扰乱局部代谢稳态[A]。这些细胞短暂而剧烈的代谢活动会在局部形成低氧和酸化的微环境，从而对邻近的神经细胞造成压力（128,129）。 循环单核细胞被招募至大脑后，在浸润过程中会迅速发生代谢适应。最近的单细胞

目前，SAE的临床诊断主要依赖于临床表现和排除性策略，而缺乏同时具备高灵敏度和强特异性的分子生物标志物。这一局限不仅延缓了早期干预措施的实施，还制约了临床试验中精准受试者的选择以及治疗效果的客观评估。作为细胞功能状态和病理生理过程的最终代谢产物，代谢物天然具备用作疾病标志物的理想特性（56, 143）。因此，从代谢重编程的角度系统挖掘能够反映SAE核心病理改变的特征性代谢物，为该疾病的早期识别和机制分层研究开辟了全新的研究路径。表2总结了SAE的关键代谢组学驱动型生物标志物。

3.1 传统生物标志物的局限性

回顾性分析既往研究发现，传统的候选生物标志物主要集中在神经元损伤标志物，如神经元特异性烯醇化酶，以及胶质细胞激活或损伤标志物，如S100B蛋白和胶质纤维酸性蛋白，还有多种炎症性细胞因子，例如白细胞介素-6（144-146）。然而，这些标志物在临床应用和机制阐释方面普遍存在显著局限性。首先，非特异性问题尤为突出；上述标志物在包括创伤性脑损伤和脑卒中在内的多种中枢神经系统损伤中均可升高，这使得精准靶向SAE变得困难（147-149）。其次，这些标志物的释放通常发生在神经元结构损伤或胶质细胞激活之后，其

水平升高可能错过早期干预的最佳时机（150-152）。此外，基于蛋白质的标志物在体内的清除高度依赖于肾功能，而脓毒症患者常常并发急性肾损伤，这会直接干扰血浆标志物浓度的临床解读（153-156）。更为关键的是，传统标志物主要反映损伤的最终结果，而非揭示驱动这一损伤过程的动态病理机制，因此对针对机制的干预策略指导作用有限（157,158）。 3.1.1 代谢生物标志物临床转化的关键障碍

将生物标志物与治疗决策相联系：要使代谢生物标志物产生临床影响，它们必须不仅用于单纯诊断，更要为治疗决策提供依据。未来的研究应聚焦于识别能够预测患者对特定代谢干预措施（例如糖酵解抑制剂、线粒体保护剂）反应的代谢物特征，从而实现基于生物标志物的个性化治疗，而非采用“一刀切”的治疗方案。 治疗与营养干预：重症监护室的标准干预措施——包括血管活性药物、镇静剂、连续性肾脏替代治疗以及肠外营养——会显著改变代谢物谱。若缺乏考虑这些混杂因素的标准化采样方案，研究间的可比性和临床实用性将受到限制。

SAE与脓毒症严重程度的特异性：一个根本性挑战在于，如何区分仅与脑功能障碍相关的代谢物改变，与反映全身脓毒症严重程度的代谢物改变。在SAE研究中鉴定出的许多候选生物标志物，与SOFA（序贯器官功能衰竭评分）或乳酸水平的相关性同样显著，这引发了人们对这些标志物在常规严重程度评估之外是否具有额外诊断价值的质疑（159, 160）。 器官功能障碍引起的混杂因素：脓毒症常伴有多器官功能障碍，尤其是急性肾损伤，这会显著影响代谢产物的清除及血浆浓度[H]。血浆中酰基肉碱或氨基酸衍生物水平升高，可能反映的是肾脏排泄功能受损，而非特定的脑部代谢病理，从而给临床解读带来复杂性。

随着高通量、高灵敏度代谢组学检测技术的迅猛发展——尤其是质谱技术和核磁共振技术的广泛应用——研究人员如今能够同时检测血液、脑脊液、尿液甚至组织样本中的数百至数千种小分子代谢物，从而以全景视角捕捉SAE发生与进展过程中的全身性代谢紊乱特征（56,161, 162）。近年来，多项基于前沿代谢组学的研究在SAE患者及动物模型中鉴定了系列具有潜在生物标志物价值的差异代谢物及其相关通路，为深入理解SAE的病理本质提供了全新的数据支持（56, 163）。 值得注意的是，一项前瞻性研究对SAE患者进行了血浆非靶向代谢组学分析，鉴定了多个显著紊乱的代谢通路，包括酰基肉碱代谢、1-溶血磷脂酰胆碱代谢、甜菜碱代谢、叶酸生物合成以及细胞色素P450药物代谢通路。该研究进一步筛选出64种潜在的差异代谢物，为构建SAE的诊断或预后预测模型提供了丰富的候选分子库（163）。这些代谢物的改变分别指向了核心病理过程，如线粒体脂肪酸氧化障碍、细胞膜脂质降解与信号失衡，以及一碳单位代谢紊乱，这与前述关于代谢重编程的机制描述高度吻合。其他独立研究也报道，SAE中显著富集的差异代谢通路涉及亚氨基甘氨酸代谢、天冬氨酸和丙氨酸代谢、泛酸与谷氨酸代谢、辅酶A生物合成，以及亚油酸、甜菜碱和次黄嘌呤代谢，再次证实了氨基酸代谢紊乱、能量代谢障碍和脂质代谢失衡在SAE发病机制中的核心地位（35, 56）。 尤其重要的是，某些代谢物本身嵌入于特定的病理生理通路中，其水平变化能够直接反映疾病的机制。 进展（164）。例如，琥珀酸作为连接三羧酸循环与炎症信号转导的关键分子，在SAE患者中水平升高，可能预示着线粒体应激状态的激活以及缺氧诱导因子-1α介导的炎症反应级联。此外，4-羟基苯乙酸已被确认为一种有前景的生物标志物，其血浆水平与SAE患者意识障碍的严重程度呈显著相关，这或许反映了在肠道菌群失调背景下芳香族氨基酸代谢的异常。这些发现表明，基于代谢组学的生物标志物探索不仅能提供全新的诊断工具，更重要的是，所鉴定出的代谢物本身蕴含着关于疾病状态的机制信息，能够在分子水平上揭示SAE的异质性特征——这是传统标志物所无法企及的优势（167, 168）。因此，以代谢重编程为理论框架，结合代谢组学技术深入开展SAE生物标志物研究，有望为该疾病的早期诊断、精准分层及个体化治疗提供关键的分子证据。 3.3 多组学整合：迈向精准医学的必由之路

尽管单组学技术能够在特定分子水平上揭示SAE的病理特征，但它们仅能捕捉复杂生物过程的一个侧面。为更全面、系统地解析SAE的分子本质，并真正推动生物标志物的发现向临床转化，多组学整合分析已成为这一研究领域的必然趋势（169,170）。通过系统整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据，研究人员能够构建完整的分子调控网络，从上游的基因调控，经由中间的功能性蛋白表达，直至下游的代谢物输出，从而识别出具有更强稳健性和因果关联性的生物标志物组合及潜在治疗靶点（171-173）。

近年来，多组学整合策略在SAE研究中的应用取得了显著进展。以转录组与代谢组联合分析为例，一项研究通过平行检测SAE小鼠海马组织的多组学数据，成功绘制了该疾病的分子图谱。这项研究鉴定了81种差异表达的代谢物和超过1700个差异表达基因，并进一步揭示了神经炎症激活、多种核心代谢通路下调以及突触功能障碍之间内在的关联1S。这种整合分析不仅验证了SAE中脂质、氨基酸、葡萄糖和核苷酸代谢的系统性失调，还追溯了驱动这些代谢改变的上游转录调控事件，为深入理解疾病发病机制提供了更为深刻的因果视角（174）。 蛋白质组学与代谢组学的联合分析为代谢调控的机制验证提供了更直接的证据链。一项研究整合了脓毒症患者的血浆蛋白质组学与代谢组学数据，发现氨基酸代谢紊乱是整个严重急性呼吸综合征（SAE）病程中的核心病理特征，并特别强调了戊糖磷酸途径异常改变在疾病发生与发展中的潜在作用。蛋白质组学能够精准识别调控代谢通路的关键酶在表达水平上的变化，而代谢组学则验证了这些变化所导致的功能性后果；二者优势互补，显著提升了研究结论的可靠性及机制解释力（175,176）。 面向未来的研究范式正日益将机器学习和人工智能算法融入多组学数据的处理与解读中。通过整合临床表型数据与多维度组学信息，研究人员旨在构建复杂的预测模型，以实现对严重急性事件（SAE）风险的早期预测、疾病严重程度的精准评估，甚至对长期认知预后进行预测。这种数据驱动的整合分析策略不仅有助于对SAE患者进行精准分层，也为制定个性化治疗方案提供了科学依据（8, 116, 177-179）。 总之，以代谢性免疫细胞重编程视角驱动的生物标志物研究正经历着一场深刻变革：从单一差异代谢物的发现，迈向基于多组学整合、构建生物标志物组合及预测模型的新阶段。这一研究范式的演进不仅有望重塑严重急性呼吸综合征（SAE）的临床诊断与治疗路径，也为该领域最终实现精准医学奠定了坚实的科学基础。 4 种针对代谢重编程的治疗策略

鉴于代谢重编程在SAE病理进展中的核心驱动作用，直接干预特定代谢通路并纠正全身性代谢紊乱已成为该领域极具前景的新型治疗方向。这一策略不仅要求我们从全新的代谢视角重新审视并优化现有的临床支持性治疗手段，还涵盖了针对代谢节点的一系列新型调节剂的开发与应用（19, 27, 169）。具体治疗策略汇总于表3。 4.1 从代谢角度重新评估标准支持性治疗

回顾代谢重编程，重症监护病房中针对脓毒症患者的许多标准化支持治疗本身便具有深远的代谢干预意义。 以血糖控制为例，脓毒症常引发应激性高血糖。这种高血糖不仅通过氧化应激途径加重组织损伤，更重要的是为免疫细胞的瓦伯格效应提供了过量的糖酵解底物，从而“助推”了炎症反应（42，180-183）。因此，严格的血糖管理主要通过限制促炎代谢的燃料供应，发挥抗炎作用（184）。同样，营养支持也面临着复杂的代谢权衡：过度喂养可能加重本已超负荷的线粒体负担，而营养不足则会加剧能量危机和肌肉分解（185，186）。未来精准营养策略需根据患者的代谢表型，动态调整碳水化合物、脂质及特定氨基酸的比例，旨在为受损脑组织提供适宜的能量底物，同时避免加重病理性的代谢重编程。此外，积极的液体复苏与血管活性药物的使用，从根本上旨在恢复宏观和微观层面的组织灌注，确保氧气和葡萄糖等关键代谢底物的有效输送，从而从源头上缓解细胞能量危机（187-189）。由此可见，将代谢重编程的理论框架融入常规治疗，有助于深入理解其内在机制，并为实现基于个体代谢特征的个性化管理提供坚实的理论指导。

作为2型糖尿病的一线治疗药物，二甲双胍的核心作用机制之一是激活腺苷单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）。AMPK可被视为细胞内的“能量传感器”，当ATP水平下降时被激活，通过抑制合成代谢、促进分解代谢来恢复能量稳态（192-195）。在脓毒症背景下，AMPK的激活能够有效抑制由mTOR/HIF-1α轴驱动的糖酵解，从而减轻小胶质细胞的促炎反应（196, 197）。大量动物实验表明，二甲双胍可缓解脓毒症引起的神经炎症、神经元凋亡及血脑屏障损伤，并显著改善认知功能；其保护作用还涉及多种机制，包括抗氧化活性和表观遗传修饰（198-200）。尽管一些回顾性临床研究提示，二甲双胍可能改善脓毒症患者的预后，但在急性危重期使用该药时需警惕乳酸酸中毒风险，目前仍缺乏大规模前瞻性临床试验的证实（201,202）。

临床转化现状：目前不建议在临床试验之外用于急性SAE的治疗。 主要的转化限制：(1) 对于存在血流动力学不稳定或肾功能障碍的重症患者，急性脓毒症期间使用二甲双胍会增加乳酸酸中毒的风险，因此禁用；(2) 在炎症状态下，二甲双胍穿透血脑屏障的情况尚未完全明确；(3) 针对脓毒症发作的最佳给药剂量及 timing 仍待确定。 证据评估：目前关于二甲双胍在严重脓毒症中的支持证据主要来自动物模型[A]，而专门针对脓毒症患者神经功能结局的临床数据十分有限。一项回顾性队列研究提示，接受二甲双胍治疗的糖尿病合并脓毒症患者死亡率有所改善，但并未评估其神经认知终点[H]。

4.2.2 褪黑素

褪黑素作为一种强效内源性抗氧化剂，具有多种神经保护机制。从代谢角度而言，褪黑素不仅能直接清除自由基，并激活SIRT1/NRF2（沉默素1/核因子红系2相关因子2）等抗氧化通路；还能通过抑制NLRP3炎性小体，减轻炎症反应。更为关键的是，褪黑素能够保护线粒体功能，降低氧化应激所致的能量衰竭（203-206）。在多种急性脑损伤动物模型中，褪黑素已被证实能有效减轻脑水肿、细胞凋亡及认知功能障碍（207-209）。鉴于其极高的安全性，小型临床试验已初步显示其在治疗脓毒症多器官损伤方面的潜力，但针对SAE治疗的最佳剂量与给药时机仍有待大规模临床研究进一步明确（210,211）。 临床转化现状：现有证据不足以支持常规临床应用；但可能值得在特定选择的SAE亚人群中开展进一步研究。

主要的转化局限性：(1) 危重症患者的药代动力学存在差异；(2) 最佳给药剂量（高剂量与生理替代剂量）仍存在争议；(3) 给药时机与损伤发生时间的关系可能至关重要。 但尚无定论；(4) 临床试验结果相互矛盾，质疑动物研究发现对人类重症监护病房人群的普遍适用性。

证据评估：多项严重不良事件动物模型研究证实，CS具有显著的神经保护作用[A]。然而，近期针对重症患者的随机对照试验却得出了令人失望的结果。在ICU环境中，旨在通过褪黑素或褪黑素受体激动剂预防谵妄的MENDS2（最大化镇静疗效并降低脓毒症合并急性呼吸衰竭患者神经功能障碍与死亡率）试验及其他相关研究均未显示出明显降低急性神经功能障碍的益处[H]。这些负面发现凸显了临床前研究的潜力与临床疗效之间存在的转化鸿沟。

 4.2.3 氢气

作为一种选择性抗氧化剂，氢气具有独特优势：它能有效中和毒性最强的羟基自由基和过氧亚硝酸阴离子，同时对具有正常生理信号功能的活性氧物种影响甚微（212）。其保护机制还包括激活Nrf2抗氧化通路、抑制NLRP3炎症小体、稳定血脑屏障以及调节线粒体功能（213-218）。动物实验一致表明，吸入氢气或饮用富氢水可显著提高脓毒症动物的存活率并改善其神经功能预后（219, 220）。在针对其他疾病的临床试验中，氢气的安全性已得到证实。作为一种简便且经济的治疗手段，氢气在SAE领域的临床转化潜力巨大，尽管目前尚缺乏针对性的临床研究数据（221, 222）。

临床转化现状：临床前阶段；在考虑治疗方案之前，需开展针对SAE或一般脓毒症P人群的临床试验。

二氯乙酸（DCA）的作用机制充分体现了从代谢矫正到细胞保护的精准关联。DCA是一种丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）抑制剂，可通过抑制PDK，激活丙酮酸脱氢酶（PDH）——这一关键限速酶，将糖酵解产物丙酮酸转化为乙酰辅酶A，进而进入三羧酸循环。因此，DCA能够强制性地将细胞代谢从糖酵解转向氧化磷酸化（223, 224）。一项开创性研究发现，DCA在小鼠SAE模型中能特异性地抑制小胶质细胞中的焦亡，其作用机制正是通过抑制PDK4亚型逆转瓦伯格效应，从而阻断NLRP3炎症小体的激活。这项研究精确地将代谢调控与特定的细胞死亡程序联系起来，为DCA的应用提供了坚实的理论依据（93）。然而，DCA此前曾用于治疗遗传性乳酸酸中毒，其长期应用带来的神经毒性是临床应用的主要障碍；不过，在诸如SAE等急性疾病中短期使用，可能具有更佳的风险-收益比，但仍需开展严格的临床试验以评估其安全性和有效性（225, 226）。 临床转化现状：早期临床前阶段；在考虑临床试验之前，需获得重要的安全性和有效性数据。 主要转化限制：(1) 历史上对长期使用二氯乙酸（DCA）可能导致周围神经病变存在担忧，不过在急性疾病中短期使用时，其风险收益比可能尚可接受；(2) 在脓毒症相关血脑屏障破坏情况下，DCA穿透血脑屏障的特性尚不清楚；(3) 对于维生素B1缺乏的患者，可能存在乳酸酸中毒的风险；(4) 目前尚无符合药用标准的制剂可供临床直接使用。 证据评估：DCA在SAE中的证据基础仅包括一项机制研究，该研究证明通过阻断PDK4可抑制小胶质细胞的焦亡反应[A]。目前尚未有针对SAE模型的更广泛的有效性研究或剂量-效应分析发表。

4.3 临床转化中的挑战与未来方向

尽管临床前研究取得了丰硕成果，但代谢调节剂成功转化为针对严重急性呼吸窘迫综合征（SAE）的临床疗法仍面临严峻挑战。首先是患者异质性问题：脓毒症的病因、严重程度及病理生理过程差异极大，统一的干预方案可能对某些患者无效，甚至有害；未来的研究方法必须采用精准的策略。 基于生物标志物的分层分析（227-231）。其次是治疗时间窗的确定：代谢重编程是一个动态过程——早期糖酵解的增强可能有助于病原体清除，而后期持续存在的瓦伯格效应则有害无益；因此，明确最佳干预时机至关重要（232,233）。此外，靶点特异性和脱靶效应带来了巨大挑战：许多代谢酶在不同细胞类型中发挥着迥异的作用，全身给药可能引发非预期效应；开发针对特定细胞的药物递送系统是未来的重要方向（234-236）。同时，作用于中枢神经系统的药物必须能够有效穿透血脑屏障，而许多候选药物的理化性质限制了其在脑内的生物利用度（237-242）。最后，临床前研究大多采用年轻、健康的近交系动物，这些动物与临床上复杂且合并多种疾病的重症监护病房患者存在显著差异——这种差异正是导致药物临床试验失败的主要原因（243-245）。未来药物研发应着力开发具有更高细胞类型和通路特异性的新型代谢调节剂，利用纳米技术等先进递送系统实现精准治疗，并基于精准生物标志物分层开展适应性临床试验，以弥合基础研究与临床应用之间的转化鸿沟。 5 研究技术与未来展望

SAE中代谢重编程研究的持续进步，离不开先进研究工具的精细化应用与前瞻性战略规划。从优化动物模型的选择，到单细胞分辨率多组学技术的突破，再到转化医学路径的系统性设计，每一个关键因素都对基础研究成果向临床实践转化的效率与可行性产生至关重要的影响（246-248）。这些技术汇总于表4。 5.1 常用动物模型的优势与局限性

常用动物模型的优势与局限性构成了代谢研究的基石。盲肠结扎穿刺（CLP）模型被公认为脓毒症研究的“金标准”（249-251）。该模型通过外科手术造成肠道穿孔，引发腹腔内多菌感染和腹膜炎，能够有效模拟人类脓毒症的病理生理过程，包括高动力循环状态、炎症反应的动态演变以及多器官功能障碍。这一模型具有较高的重现性；研究人员可通过调整结扎长度、针头规格及穿刺频率，精确控制感染的严重程度（251）。然而，CLP手术操作技术复杂，对术者外科水平要求极高。 挑战与未来展望

多组学整合分析的必要性和挑战正日益凸显。单一组学技术如今已不足以揭示SAE所有复杂的病理过程；未来的研究必须系统性地整合基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据（271-274）。这种整合分析的核心价值在于，它能够构建完整的病理调控网络，从上游的基因突变或表观遗传修饰，经由转录与翻译的改变，直至最终的代谢功能输出，从而——

在复杂的分子网络中，识别出对疾病状态具有决定性影响的核心驱动节点，可作为最高效的治疗靶点（275-277）。更重要的是，通过对患者多组学数据进行聚类分析，有望发现基于不同分子特征的SAE亚型，为分层治疗和精准医学奠定基础（274,278-280）。然而，多组学整合面临诸多挑战，包括数据标准化、不同组学数据集之间的维度差异、生物信息学分析算法的复杂性，以及海量数据存储与计算需求等，亟需跨学科的紧密合作（279-282）。 5.3 单细胞分辨率代谢组学的突破潜力

四种可行的转化医学路径为实现SAE研究价值指明了方向。将基础研究发现转化为临床实践，造福患者，正是SAE研究的最终目标。基于当前的研究进展，未来的转化医学探索可沿着以下四条路径系统推进（301、302）。第一，生物标志物的临床验证与应用：在大型多中心前瞻性临床队列中，系统性验证动物模型及小规模人群所发现的、由代谢重编程驱动的候选生物标志物，开发适用于早期诊断、风险分层和预后预测的临床检测体系（303-306）。第二，药物再定位策略：优先选择已用于临床且安全性明确的代谢调节剂开展随机对照临床试验，从而大幅缩短研发周期、降低研发成本（307-309）。第三，新型靶向药物的开发：针对基础研究中证实为核心驱动节点的代谢酶或通路，设计并开发具有高特异性和良好血脑屏障穿透性的新型小分子抑制剂或激活剂（310-313）。第四，联合治疗策略的探索：鉴于SAE病理机制的多维度特性，未来治疗很可能不再局限于单靶点干预，而是采用综合性的联合方案，例如将代谢靶向药物与抗炎剂或神经保护剂联用，以实现协同治疗效果（86、191、198、314）。这四条路径相辅相成，共同构成了从实验室到临床床边的系统化转化框架。 6 结论

本S综述系统性地证明，代谢重编程为理解SAE病理生理学提供了一个整合性框架。四种核心代谢通路——糖酵解/瓦伯格效应、三羧酸循环功能障碍、脂质代谢紊乱以及氨基酸失衡——相互作用，驱动小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞的神经炎症激活、能量危机及细胞损伤。此外，肠-脑轴还通过微生物群衍生的代谢产物进一步调控上述过程。 然而，必须承认仍存在显著的证据缺口。大多数机制性见解源自动物模型，尚需在人类SAE中加以验证。特定代谢改变与神经学结局之间的因果关系仍未完全明确。代谢生物标志物及靶向治疗所面临的转化障碍——包括检测方法标准化、治疗时间窗以及患者异质性等问题——十分突出，已严重阻碍了临床进展。

未来的优先事项应包括：(1) 纵向多组学研究，以捕捉从急性疾病到长期认知结局的代谢演变过程；(2) 单细胞和空间代谢组学研究，以解析细胞异质性；(3) 基于生物标志物的治疗试验，检验代谢调节是否能改善以患者为中心的临床结局；(4) 在具有临床意义的人群队列中严格验证临床前研究发现。应对这些挑战，将决定代谢重编程能否从一个极具吸引力的研究框架，转变为一种可应用于临床、用于SAE预防与治疗的可行范式。 然而，尽管通过现有实验研究取得了显著进展，我们仍需清醒地认识到当前研究中存在的不足与局限。首先，因果关系的验证仍显不足；大多数研究，尤其是针对人类的研究，本质上仍以相关性分析为主。尽管我们观察到特定代谢物的改变与SAE的发生及进展密切相关，但这些改变究竟是驱动因素、病理后果，还是仅仅伴随现象，仍有待通过更为严格的实验手段——包括基因编辑、同位素示踪以及代谢通量分析——加以严谨验证。其次，对细胞异质性的严重忽视制约了我们对SAE病理本质的深入理解；目前大部分数据均来自组织整体分析，这完全掩盖了不同细胞类型之间乃至同一细胞类型内不同亚群之间的关键代谢差异。而我们对于SAE中特定C代谢重编程模式，以及星形胶质细胞、少突胶质细胞和血管内皮细胞等非免疫细胞的功能意义的认知，仍然极为有限。第三，临床转化面临的巨大挑战不容忽视：从年轻健康近交动物模型到伴有多种合并症的高龄患者，从标准化的实验条件到复杂多变的临床情境，从短期观察指标到长期认知预后，每个环节的差异都可能成为基础研究成果向临床实践转化的致命障碍。 基于对这些局限性的深刻反思，未来研究应着力在以下战略方向上取得突破，以推动SAE诊疗的革命性进展。首先，拥抱单细胞与空间分辨率技术：大力开发并应用单细胞代谢组学和空间代谢组学的前沿方法，以最高分辨率精准刻画SAE病灶内不同细胞类型的代谢状态、代谢动态、空间分布特征以及细胞间相互作用，从而真正解析细胞异质性。 疾病的分子网络复杂性。第二，开展纵向、多组学整合的临床研究：设计大规模前瞻性临床队列，持续采集患者在疾病不同关键阶段——从重症监护病房入院、急性期转归直至长期随访——的多维度生物样本，对基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学进行纵向整合分析，从而捕捉代谢重编程的动态演变规律，发掘能够实现早期严重急性脑损伤风险预警、精准评估疾病严重程度以及预测长期认知预后的功能型生物标志物。第三，深化对肠-脑-免疫代谢轴的系统研究：综合运用宏基因组学、代谢组学和免疫学手段，系统解析肠道微生物及其代谢产物如何通过调节全身免疫状态并直接作用于中枢神经系统，塑造SAE的代谢微环境及神经功能转归；同时探索基于益生菌、益生元和粪便微生物移植等“由外而内”的新型干预策略，以实现肠道微生物群的精准调控。第四，开发精准靶向治疗方案：依托生物标志物驱动的患者分层体系，并结合单细胞分辨率的技术手段，研发新型药物及智能递送系统，实现对关键细胞类型或特定代谢通路的精准靶向，从而对活化的小胶质细胞、能量危机神经元或功能转化星形胶质细胞进行精确的代谢调控，最终迈向SAE个性化、精准治疗的新时代。 总之，将代谢重编程置于SAE研究的核心位置，不仅为理解这一复杂综合征提供了前所未有的理论深度与广阔视野，也为我们克服其带来的严峻临床挑战点燃了新的希望。尽管前方道路无疑充满困难与障碍，但随着新技术的不断涌现以及跨学科合作的日益深化，我们有充分理由相信，一种以代谢调控为核心、以精准诊断为特征、以个体化治疗为导向的SAE诊疗新范式正逐步形成并日趋成熟。 作者贡献

参考文献